Posttransplantationsdiabetes

Posttransplantationsdiabetes (PTDM) og nedsat glukosetolerans (IGT) er komplikationstilstande efter organtransplantation. Hos 20-30% af de transplanterede udvikles der hyperglykæmi eller PTDM allerede inden for det første år, hvilket medfører behov for medikamentel intervention. En del vil remittere i løbet af det første år. Derefter angives incidensen at være 2-10% pr. år. Udvikling af PTDM, der er en konsekvens af betydelig bedre langtidsresultater i øvrigt af organtransplantation, kan have alvorlige konsekvenser for patienten, da tilstanden er associeret med nedsat graft- funktion, øget risiko for afstødning og reduceret overlevelse [1]. Desuden er PTDM afgørende for en accentueret udvikling af den øgede kardiovaskulære morbiditet og mortalitet hos transplantationsrecipienter [2, 3].

Denne statusartikel er delvist baseret på nyligt publicerede kliniske retningslinjer for behandling af PTDM [4]. Disse anbefalinger er vigtige at kende ikke kun for transplantationslæger, men for alle læger, som møder organtransplanterede patienter.

Diagnose af posttransplantationsdiabetes

Først for to år siden blev der internationalt taget initiativ til at fastsætte kriterier for diagnose, håndtering og behandling af PTDM efter organtransplantation. PTDM defineres baseret på kriterierne fra the American Diabetes Association og World Health Organization for diabetes mellitus, men man tager også hensyn til, at transplantationspatienter med impaired fasting glucose (IFG) og impaired glucose tolerance (IGT) har øget risiko for diabetes og kardiovaskulær sygdom [5]. To målte fasteplasmaglukose ≥ 7,0 mmol/l er lig posttransplantations (PT)DM, IFG er fasteplasmaglukose på 6,1-6,9 mmol/l. 2-timers-plasmaglukose på 7,8-11,1 mmol/l er forenelig med IGT.

Prætransplantationsscreening

Risikofaktorer, som prædikterer udviklingen af IGT eller PTDM, skal opspores. Familiær disposition for diabetes, overvægt, alder og prætransplantationsglukoseintolerans eller insulinresistens eller egentlig diabetes som følge af grundsygdom (f.eks. uræmi eller levercirrose) og hepatitis C-positivitet er relevant for danske patienter. Oral glukosetoleranstest (OGTT) anbefales nu til alle, men resultatet skal vurderes i relation til prætransplantationssygdom, og det optimale testtidspunkt er ikke fastlagt. Patienterne skal screenes for hypertension, lipidstatus og mikroalbuminuri. Patienterne bør rådgives om vægtkontrol, diæt og fysisk aktivitet i det omfang prætransplantationstilstanden muliggør dette.

Immunsuppressiv behandling

74% af PTDM-tilfældene kan forklares ud fra den immunsuppressive behandling [6]. De immunsuppressive stoffers diabetogenicitet varierer betydeligt og kan i høj grad influere på risikoen hos den enkelte patient. Hvor immunsuppressiv behandling hos transplanterede tidligere var fastlagt og standardiseret, bør valget af immunsuppressiv behandling fremover tage hensyn til patientens prætransplantationsstatus, den relative diabetogenicitet og risiko for PTDM af hvert immunosuppressivum og interaktionen herimellem. Det individuelle valg af immunsuppressivt regimen skal dog til enhver tid afvejes i forhold til risiko for graft failure eller afstødning.

Kortikosteroider (KS) udgør den største risiko for PTDM, idet de inducerer en betydelig insulinresistens [7, 8] og påvirker insulinsyntese og -sekretion. Calcineurininhibitorerne (CNI) ciclosporin og tacrolimus er ligeledes diabetogene via reduktion af insulinsyntese og -sekretion, specielt synes tacrolimus at være mere diabetogent end ciclosporin. Behandlingen sigter mod at reducere dosis af KS tidligt efter transplantationen og lavdosis KS eller KS-frie regimener synes behandlingsmæssigt at være sikre hos nyre-, lever- og hjertetransplanterede, men konklusive resultater afventes fortsat. Reduktion i CNI-doser bør også overvejes tidligt, specielt hos risikopatienter. Udvikles der PTDM, bør CNI-dosis reduceres, alternativt ved tacrolimusbehandlede recipienter kan man overveje skift til ciclosporin, som er vist at bedre glukosedysregulationen hos nyre- og levertransplanterede patienter. Der foreligger ikke præcise retningslinjer for, hvorledes timing og håndtering af CNI-reduktion eller CNI-seponering med erstatning af mofitil eller sirolimus effektueres bedst muligt. Sirolimus anvendes nu i mange regimer og har vist sig ikke at virke diabetogent, hvilket har muliggjort dels at anvende reduceret KS-dosis, dels at trappe patienten ned/ud af tacrolimusbehandling eller skifte til mofitilbehandling [9].

Induktionsbehandlende medikamina, specielt de nyeste specifikke monoklonale antistoffer - basiliximab, daclizumab og alemtuzumab - virker mindre diabetogent og åbner mulighed for endnu tidligere KS-reduktion eller helt KS-seponering og samtidig CNI-reduktion [9]. Nye immunosuppressiva, bl.a. leflunomid og FTY 720, har vist sig at være lovende med hensyn til lav diabetogenicitet [9].

Monitorering og behandling af patienter, der har posttransplantationsdiabetes

Blodglukosemonitorering bør indgå i ethvert postoperativt blodprøvearmamentarium hos organtransplanterede. Konstateres der PTDM, må patienten opfattes som havende type 2-diabetes mellitus (T2DM). Patienten bør oplæres i selvmonitorering med blodglukosemåling under antidiabetisk behandling, og dette må også overvejes hos diæt- og livsstilsbehandlede. Hyppighed af monitorering må individualiseres, og patienten skal undervises i hypoglykæmisymptomer, -forebyggelse og -behandling.

Metabolisk kontrol

Hæmoglobin A1c (HbA1c ) ≥ 6,5% indikerer behov for terapeutisk intervention, og monitorering hver tredje måned anbe-fales. Behandlingen bør sikre stram metabolisk kontrol: HbA1c< 6,5%. Hos visse patienter kan HbA1c ikke vurderes med sikkerhed - herunder ved anæmi, nyreinsuffisciens og en høj erytrocytomsætning.

Akut hyperglykæmi

Hvis der udvikles akut hyperglykæmi postoperativt, er det nødvendigt med umiddelbar intervention for at undgå alvorlige komplikationer for patient og transplantat. Intensiv insulinbehandling anbefales. Også for ambulante patienter, hos hvem der udvikles hyperglykæmi med blodglukose > 20 mmol/l, anbefales indlæggelse og intensiv insulinbehandling, indtil tilstanden er stabiliseret. Der foreligger ikke data vedrørende behandling af diabetisk ketoacidose eller hyperglykæmisk hyperosmolært nonketotisk syndrom, som må forventes at forekomme hos transplantationspatienter med svær metabolisk dysregulation ved infektioner, graft- afstødning og lignende. Behandling bør være som hos ikketransplanterede diabetespatienter.

Kronisk hyperglykæmi

Behandlingsstrat egi og -mål for patienter med kronisk hyperglykæmi er som for patienter med T2DM og omhandler nonfarmakologisk intervention med livsstilsændringer, øget fysisk aktivitet, opmærksomhed på overvægt og diæt. Perorale antidiabetika omfatter monoterapi eller kombinationsbehandling, ofte er insulinbehandling aktuel. Der foreligger ikke konsensus om, hvilken behandlingsmodalitet der er bedst, idet sammenlignende studier af behandlingsregimener ikke er foretaget. Insulinresistensmodificerende behandling er oplagt (metformin/insulin-sensitizers ) og effektiv, men skal anvendes med forsigtighed ved nyrepåvirkning, kardiovaskulær sygdom eller infektion. Opstart og valg at type af behandling bør indtil videre foretages i samarbejde med en endokrinolog.

Øvrig monitorering og behandling
Sendiabetiske komplikationer

PTDM-patienter bør følges for udvikling af sendiabetiske komplikationer med årlig øjen- og fodstatus samt mikroalbuminuri, trods manglende evidens for at senkomplikationer udvikles inden for de første år efter transplantation. Konfoundere vedrørende mikroalbuminuri er patienter med nyreinsufficiens med proteinuri uden diabetes og allo-graft- nefropati hos nyretransplanterede. Mange transplanterede vil allerede være i antihypertensiv behandling med angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hæmmer eller angiotensin (AT)-2-antagonist.

Hypertension

Hypertension kan udvikles alene som følge af den immunsuppressive behandling. Det anbefales, at blodtrykket hos alle, som har PTDM, holdes ≤ 130/80 mmHg, uden at der dog er evidens for betydningen. Hvis behandling med ACE-hæmmer eller AT2-antagonist ikke allerede er påbegyndt, anbefales det gjort. Øvrige antihypertensiva kan anvendes, såfremt behandlingsmålene ikke opnås. Der foreligger ikke evidensbaserede data om valg af et antihypertensivum frem for et andet, eller kombinationer heraf. De første seks måneder efter transplantation skal man være opmærksom på samtidig højdosis CNI eller nyrearteriestenose ved samtidig ACE-hæmmer/AT2-antagonist-behandling. Acetylsalicylsyrebehandling bør overvejes som profylakse til den øgede kardiovaskulære risikoprofil.

Dyslipidæmi

Dyslipidæmi ses ofte efter organtransplantation som følge af den immunsuppressive behandling og medfører forhøjet totalkolesterol, lavdensitetslipoprotein (LDL)-kolesterol og triglyceridniveau. Ciclosporin synes at være mere aterogenvirkende end tacrolimus. Dyslipidæmien medfører forøget risiko for kardiovaskulær sygdom, og retningslinjer for behandling og kontrol følger T2DM-retningslinjerne. Årlig kontrol af lipidstatus og behandling til opnåelse af behandlingsmål anbefales. Statinbehandling har førsteprioritet og er vist at bedre overlevelsen [10]. Fibrater kan anvendes ved forhøjet triglyceridkoncentrationer (> 6,8 mmol/l), men kan være nefrotoksiske og reducerer ciclosporinkoncentrationen i blodet. Kombinationsbehandling med ezetimib kan overvejes.

Konklusion

PTDM er en hyppig tilstand efter organtransplantation og udgør en alvorlig risiko for den transplanterede patients graft- funktion samt øger risikoen for morbiditet og mortalitet, bl.a. af kardiovaskulære årsager. En række faktorer: familiær disposition for diabetes, alder, overvægt og prætransplantations-glukosemetaboliske forhold er medvirkende, men den obligate immunsuppressive behandling er altafgørende. Specielt kortikosteroider inducerer insulinresistens, og calcineurininhibitorer er diabetogene. Fremtidige retningslinjer omfatter såvel præ- som posttransplantations-OGTT, og tidlig opsporing og behandling af PTDM er vigtig. Individuel sammensat immunsuppression med lavest mulige kortikosteroiddosis - eventuelt helt uden brug af disse, lavest mulige calcineurininhibitordoser samt nyere antimetabolitter og induktionsbehandlende specifikke monoklonale antistoffer synes at kunne reducere risikoen for PTDM betragteligt. Ved PTDM anbefales aggressiv behandling af hyperglykæmi, hypertension og dyslipidæmi samt komplikationsscreening som ved T2DM-behandling.

Erik Christiansen, Medicinsk Afdeling, Endokrinologisk Funktion, Roskilde Sygehus, DK-4000 Roskilde. E-mail: rserch@ra.dk

Antaget. 17. september 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet

Artiklen er baseret på en større litteraturgennemgang. En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatteren.