Potentielle farmakologiske konsekvenser som følge af udviklingen i forbruget af opioider i Danmark

Anvendelsen af opioider er en vigtig del af den farmakologiske behandling af moderate til stærke smerter. Opioider er meget effektive til behandling af smerter hos f.eks. patienter med cancer og til behandling af akut smerte, mens kroniske ikkecancersmerter er meget heterogene og derfor ikke altid følsomme for opioider [1]. For at undgå udvikling af afhængighed og uhensigtsmæssig brug er det vigtigt, at opioider forbeholdes patienter, som opnår effekt, og at patienternes smertetilstand jævnligt monitoreres.

Forbruget af opioider er steget betragteligt igennem de seneste 2-3 årtier [2, 3], og Danmark indtog i 2013 en syvendeplads i International Narcotics Control Boards opgørelse [4]. I opgørelsen indgår udelukkende de opioider, der i daglig tale kaldes de »stærke« opioider. Lægemiddelstoffer som tramadol og codein, som i daglig tale kaldes »svage« opioider, indgår ikke i opgørelsen, desuden indgår buprenorphin ikke, da dette stof betragtes som en partiel agonist over for μ-receptoren. Klassifikationen stærke og svage opioider er uhensigtsmæssig, da den ofte fejlagtigt fortolkes som om, at de svage opioider er mere sikre at anvende end de stærke. I virkeligheden er det blot et spørgsmål om potens, hvor de stærke opioider er de mest potente, dvs. virksomme i mindre mængde.

Ifølge Sundhedsstyrelsens rapport fra 2016 [5] har det totale forbrug, opgjort som defineret døgndosis (DDD), af stærke opioider i Danmark været næsten konstant i perioden 2001-2013, mens det totale forbrug af svage opioider (hovedsageligt tramadol) blev fordoblet i samme periode. Forbrugsudviklingen ses af Figur 1. Det har ikke med de tilgængelige data været muligt at opgøre forbruget i morphinækvivalenter,
men udviklingen illustrerer det beskrevne scenarie.

I det efterfølgende vil der blive fokuseret på de farmakologiske konsekvenser af stigningen i tramadolforbruget og på, hvordan ændringer i forbruget af de stærke opioider påvirker misbrug og giver anledning til potentielle utilsigtede hændelser som følge af generisk substitution.

TRAMADOL

Tramadol inhiberer genoptagelsen af noradrenalin og serotonin, men har ikke selv opioideffekt. Opioideffekten fremkommer først, efter at tramadol er metaboliseret af CYP2D6-enzymerne i leveren til det analgetisk aktive opioid mono-O-desmethyltramadol. Pga. genetisk polymorfisme af CYP2D6 varierer metaboliseringen af tramadol fra langsom til ultrahurtig hos forskellige individer, og den terapeutiske virkning og toksiciteten af tramadol kan teoretisk set svinge fra person til person [7].

Normal daglig dosis er 100-400 mg. Velkendte bivirkninger er som for andre opioider kvalme, opkastninger, svimmelhed, forstoppelse, hovedpine og bevidsthedspåvirkning. Allerede i en dosis på 200-300 mg og derover kan der udvikles agitation, hypertension, takykardi og kramper, og ved en dosis på > 800 mg kan der udvikles respirationsdepression, koma og især ved kombination med andre lægemidler, der har virkning på serotonerge receptorer (f.eks. selektive serotoningenoptagelseshæmmere eller tricykliske antidepressiva), ses der serotonergt syndrom, som er karakteriseret af tremor, rigiditet, klonus, hyperrefleksi og ataksi [8, 9].

Tramadol bruges ofte til behandling af stærke smerter, når paracetamol eller nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID) ikke er effektive eller vurderes som værende uhensigtsmæssige. Men har de svage opioider en bedre effekt på nociceptive smerter end NSAID og paracetamol, og tåles de bedre end f.eks. morphin?

Tramadols kliniske effekt ved akut smerte, når man sammenligner med aktiv komparator, er primært påvist i små postoperative studier med patienter, som havde moderate til stærke smerter. Hvis man sammenligner numbers needed to treat (NNT) i separate, gode, postoperative enkeltdosisplacebokontrollerede studier af paracetamol, tramadol og NSAID, finder man, at NNT for paracetamol 1.000 mg er 3,6, NNT for tramadol 50 mg er 8,3 og NNT for NSAID, f.eks. ibuprofen 400 mg, er 2,5 [10-12]. Samtidig er der flere bivirkninger ved anvendelse af tramadol [9]. Årsagen til den høje NNT-værdi kan være, at patienterne ikke er blevet undersøgt for CYP2D6-polymorfisme, hvorfor der kan være patienter, som ikke får effekt af behandlingen pga. manglende eller langsom omsætning til den aktive metabolit.

Tramadol og codein figurerer ikke på listen over euforiserende stoffer dvs. stoffer, der »kan give risiko for misbrug og afhængighed eller indeholder stoffer med nye eller særlige egenskaber, som af sikkerhedsmæssige årsager bør omfattes af særlig overvågning«, hvilket formentlig skyldes, at tramadol i mange år er blevet betragtet som et opioid uden misbrugspotentiale [13, 14]. Resultater fra flere undersøgelser tyder imidlertid på, at afhængighed og misbrug af tramadol er på niveau med afhængighed og misbrug af de øvrige opioider [15, 16].

Stigningen i forbruget af tramadol er ikke rationelt, da tramadol hverken med hensyn til effekt, bivirkninger eller misbrugspotentiale har særlige fordele. Forbeholdenhed over for anvendelse af andre smertestillende alternativer, såsom NSAID og stærke opioider, har formodentlig bidraget til denne ensidige stigning i tramadolforbruget, og man kan desuden mistænke, at klassifikationen »svagt opioid« reducerer barrieren for at initiere opioidbehandling. En anden årsag kunne være, at tramadol ligesom buprenorphin og codein i modsætning til de stærke opioider ikke er pålagt den særlige paragraf 4-overvågning iht. receptbekendtgørelsen [13, 14].

DE STÆRKE OPIOIDER

De hyppigst anvendte stærke opioider er morphin, oxycodon, fentanyl og buprenorphin, mens methadon, hydromorphon, ketobemidon, tapentadol og pethidin kun anvendes i ringe udstrækning.

Totalforbruget af stærke opioider i Danmark har stort set været konstant siden 2000, mens andelen af forbruget af de forskellige stærke opioider har været vekslende [3, 5]. Disse skift i forbrug skyldes til dels myndighedernes regulerende tiltag (udarbejdelse af nationale og regionale retningslinjer, ordinationsbekendtgørelser, generisk substitution, tilskudsordninger etc.) og dels patentforhold samt markedsføringstiltag fra medicinalindustriens side.

I mange behandlingsvejledninger og også i Sundhedsstyrelsens rapport [5] anføres det, at der er klasseeffekt mellem opioiderne. Desværre tolkes det ofte som om, at alle opioider virker ens hos alle patienter, og det er ikke tilfældet. Da hver enkelt patient responderer forskelligt på de enkelte opioider [17, 18], er det vigtigt, at flere forskellige opioider reelt er tilgængelige for patienterne, og regulerende tiltag bør ikke forhindre dette.

OPIOIDERNES TIDSMÆSSIGE VIRKNINGSPROFIL
OG MISBRUGSPOTENTIALE

Opioiderne kan klassificeres efter deres tidsmæssige virkningsprofil: 1) hurtigt indsættende effekt, 2) langsomt indsættende effekt, 3) kort virkningsvarighed og 4) lang virkningsvarighed. Profilen er ud over at være afhængig af lægemiddelstoffets fysisk-kemiske og farmakokinetiske egenskaber afhængig af lægemiddelform og administrationsvej.

Generelt vil misbrugspotentialet for et opioid være større, jo hurtigere det optages i hjernen (eufori/psykisk afhængighed), og jo hurtigere det udskilles igen (abstinens/fysisk afhængighed). Ud over disse stofspecifikke egenskaber vil tilgængeligheden af opioidet og formuleringen påvirke misbrugspotentialet [19, 20].

Således har opioiderne med en hurtigt indsættende effekt og en kort virkningsvarighed det største misbrugspotentiale, mens opioider med langsomt indsættende effekt og lang virkningsvarighed har det mindste misbrugspotentiale. Inden for de seneste år er der markedsført en række nye fentanylpræparater med en tilsigtet hurtigt indsættende effekt: næsespray, resoribletter, bukkaltabletter og sugetabletter. Disse præparater bør, pga. risiko for udvikling af tolerans og psykisk afhængighed og et deraf følgende misbrug, forbeholdes behandling af gennembrudssmerter hos patienter, der i forvejen er i opioidvedligeholdelsesbehandling for kroniske cancersmerter.

I Tabel 1 gives en oversigt over de tidsmæssige virkningsprofiler af de forskellige opioider, som er markedsført i Danmark.

Opioidpræparater med hurtigt indsættende effekt og kort virkningsvarighed bør kun i særlige tilfælde ordineres til patienter med kroniske noncancersmerter.

TILSKUDSREGLER OG GENERISK SUBSTITUTION

For de tilskudsberettigede opioider (morphin, oxycodon, fentanyl og tramadol), hvor der findes generiske indbyrdes substituerbare præparater, vil andelen af forbruget for de enkelte generika variere med prisen, idet reglerne for tilskud og generisk substitution i Danmark er sammenflettede og ikke som i mange andre lande uafhængige. Med potentielle prisskift hver 14. dag giver dette risiko for præparatskift, hver gang patienten indløser en recept.

For de almindelige tabletter og kapsler kan forskel i form og farve udgøre en risiko for fejlmedicinering.
For depottabletter, -kapsler og -plastre er der også risiko for en ændret farmakologisk effekt. Dette skyldes, at depotgenerika ikke nødvendigvis er fremstillet til at afgive opioidet med samme hastighed. For fentanyldepotplastrene adskiller Matrifens depotprincip sig fra de øvrige, idet afgiften af fentanyl fra Matrifen styres af en hastighedskontrollerende membran [21] og således ligesom for konventionelle reservoirplastre foregår med en konstant hastighed over 72 timer, hvorimod de øvrige depotplastre er matrixplastre, som afgiver fentanyl med størst hastighed lige efter påsættelsen, hvorefter hastigheden gradvist aftager over 72 timer [22]. Dette er ikke af betydning, hvis patienten bliver behandlet med det samme plaster, men hvis der skiftes plaster, vil patienter, der skifter til Matrifen, kunne opleve en manglende effekt i timerne efter påsættelsen og fejlagtig tolke dette som gennembrudssmerter og behandle dem med et hurtigtvirkende opioid med risiko for overbehandling. Omvendt vil en patient, der skifter fra Matrifen til et andet plaster, kunne opleve behandlingssvigt i perioden, lige inden det næste plaster skal påsættes. Dette kan fejlagtigt tolkes som end-of-dose
failure og medføre en unødvendig dosisøgning.

En analog problemstilling er gældende for oxycodondepottabletter, hvor OxyContin er et depot med såkaldt tofaset frisætning af opioid [23], hvilket betyder, at ca. 30% af dosis frigives umiddelbart efter indtagelsen, mens resten af dosen frigives med konstant langsom hastighed, imens tabletten passerer mave-tarm-kanalen. De øvrige oxycodondepottabletter er almindelige depottabletter, der frisætter hele dosis med en konstant langsom hastighed under passagen i mave-tarm-kanalen.

KONKLUSION

Den ensidige stigning i tramadolforbruget er ikke rationel fordi: 1) tramadol hverken med hensyn til effekt, bivirkninger eller misbrugspotentiale har særlige fordele, 2) risikoen for, at der sker misbrug, er større jo mere tilgængeligt stoffet er, 3) man kan mistænke, at betegnelsen »svagt opioid« reducerer barriereren for at iværksætte opioidbehandling, og 4) at man kan mistænke, at de lempede ordinationsregler favoriserer ordination af tramadol frem for de øvrige opioider.

De nye opioidpræparater med en tilsigtet hurtigt indsættende effekt og kort virkningsvarighed bør ikke ordineres til behandling af kroniske noncancersmerter. Da hver enkelt patient responderer forskelligt på de
enkelte opioider, er det vigtigt, at flere forskellige opioider reelt er tilgængelige for patienterne, og regulerende tiltag bør ikke forhindre dette.

Generisk substitution er i sig selv et udmærket redskab til reducering af omkostninger til medicin, men når myndighederne ikke sikrer, at indbyrdes substituerbare præparater reelt er terapeutisk udskiftelige, kan det udgøre en risiko for patientsikkerheden og i sidste ende koste samfundet dyrt.

Såfremt en patient klager over en pludseligt opstået manglende effekt af et opioiddepotpræparat, bør man, inden der foretages en dosisøgning, overveje, om det kan skyldes generisk substitution til et præparat med en anden tidsmæssig virkningsprofil.

Korrespondance: Lona Christrup. E-mail: llc@sund.ku.dk

Antaget: 30. marts 2017

Interessekonflikter: ingen.

Farvekoderne i figur 1 for hhv. »Tramadol« og »Opoider undtagen Tramadol« i den trykte version af artiklen (Ugeskr Læger 2017;179(13):1161) var byttet om. Dette er rettet i onlineversionen af artiklen 29.06.2017 så den nu fremstår korrekt.