Skip to main content

Prænatal diagnostik i Århus og Viborg Amter efter implementering af første trimester-risikovurdering

Kemiker Niels Tørring, cand.scient.san. Line Riis Jølving, overlæge Olav Bennike Bjørn Petersen, overlæge Anni Holmskov, overlæge Jens Michael Hertz & professor Niels Uldbjerg Århus Universitetshospital, Skejby, Klinisk Biokemisk Afdeling og Gynækologisk-obstetrisk Afdeling Y, Regionshospitalet Viborg, Kvindeafdelingen, og Århus Universitetshospital, Århus Sygehus, Klinisk Genetisk Afdeling

4. jan. 2008
10 min.


Introduktion: Siden Sundhedsstyrelsen i efteråret 2004 afstak retningslinjerne for fosterdiagnostik i Danmark, er diagnostikken af kromosomafvigelser hos fostre skiftet fra at være aldersafhængigt med tilbud om invasiv diagnostik til gravide på 35 år eller derover til at være et generelt tilbud til alle gravide om risikovurdering, der kombinerer føtal nakkefoldsskanning og måling af to markørproteiner i maternelt serum (dobbelttesten).

Metode: Studiet er en retrospektiv undersøgelse af registerdata fra 5.504 gravide fra Århus og Viborg Amter i perioden fra den 1. juli 2005 til den 31. december 2005.

Resultater: Tilslutningen til komplet første trimester-risikovurdering var 77%, og kun godt 2% af de gravide fravalgte risikovurderingen. Med en risikogrænse på 1:400 ved termin fandtes en detektionsrate for trisomi 21 på 85% (konfidensinterval: 62,1-96,8%), mod en falsk positiv-rate på 3,4%. Antallet af prænatale karyotyper udført for Viborg Amt i 2005 faldt 58% i forhold til i 2002 (p < 0,0001), og samtidig sås der en stigning i abnorme karyotyper fra 2,8% til 11,4% i de udførte analyser. For Århus Amt sås der et fald på 33% i antallet af prænatale karyotyper og en stigning i abnorme karyotyper fra 7,1% til 15,4%.

Konklusion: Med en signifikant reduktion i omfanget af udført invasiv diagnostik og en detektionsrate på 85% for trisomi 21 mod en falsk positiv-rate på 3,4% opfylder første trimester-diagnostik de krav, som Sundhedsstyrelsen har stillet til kombinationstesten.

I september 2004 kom Sundhedsstyrelsen med nye retningslinjer for fosterdiagnostik [1].

Retningslinjerne tog udgangspunkt i berettigelsen i at kunne træffe et informeret valg, idet gravide under offentlig svangreomsorg er omfattet af lov om patienters retsstilling [2]. Hensigten var, at tyngdepunktet i det offentlige tilbud om fosterdiagnostik skulle flyttes fra automatisk visitation efter bestemte kriterier (alder), til et bredere tilbud om information til alle gravide med henblik på at gøre det muligt for gravide selv at tage stilling til, om de ønskede yderligere undersøgelser, der kunne belyse risikoen for kromosomsygdom hos fostret. Samtidig med at alderskriteriet for prænatal diagnostik faldt bort, anbefalede Sundhedsstyrelsen, at samtlige gravide skulle tilbydes risikovurdering, således at kun gravide med øget risiko skulle tilbydes invasiv diagnostik. Målet med dette var dels at øge detektionsraten af kromosomafvigelser hos fostre, og dels at sænke antallet af invasive undersøgelser, for derigennem at reducere antallet af procedurerelaterede aborter [3, 4].

Derfor tilbydes alle gravide nu en risikovurdering baseret på kombinationen af: moderens alder, nakkefoldens størrelse ved ultralydskanning i graviditetsuge 11 + 2 til 13 + 6 (nakkefoldsskanning) samt niveauet af to markørproteiner (pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) og frie betakæder af humant choriongonadotropin (hCG)) i moderens serum i en prøve taget i graviditetsuge 8 + 0 til 13 + 6. Risikovurderingen er baseret på disse tre faktorer og kaldes for kombineret test [5-11]. Det er af stor betydning for den enkelte gravide, at undersøgelserne for kromosomsygdom hos fostre kan foretages så tidligt i svangerskabet som muligt. I Århus og Viborg Amter har man derfor valgt en model, hvor information til den gravide om tilbuddet og blodprøvetagning foretages hos egen læge oftest i 8.-10. gestationsuge, og nakkefoldsskanning foretages i ultralydambulatoriet i gestationsuge 12-13.

Programmet har været tilbudt gravide i Århus og Viborg Amter siden 2004 og har været fuldt implementeret i begge amter siden maj 2005, hvor alderskriteriet for prænatal diagnostik bortfaldt og afløstes af prænatal diagnostik som et tilbud til alle gravide. Formålet med studiet var at opgøre effekten og vurdere, om risikovurdering og fosterdiagnostik i svangerskabets første trimester svarer til forventningerne ud fra de teoretiske beregninger, der ligger til grund for Sundhedsstyrelsens anbefaling af første trimester-diagnostik [1].

Materialer og metoder

Studiet er en retrospektiv undersøgelse af registerdata fra Astraia- og LifeCycle-databaser på Skejby Sygehus og Sygehus Viborg vedrørende risikovurdering som intervention og udfaldet relateret hertil. Inklusionskriteriet var gravide, der var bosat i Århus og Viborg Amter og tilknyttet gynækologiske obstetriske afdelinger på Randers og Silkeborg Centralsygehuse, Skejby Sygehus, Sygehus Viborg samt Sygehus Nord - Thisted, og som havde fået foretaget første trimester-risikovurdering imellem den 1. juli 2005 og den 31. december 2005. Desuden anvendtes data om antal og diagnose på præ- og postnatale karyotyper i 2002 og 2005 indhentet fra Klinisk Genetisk Afdeling, Århus Sygehus. Data vedrørende antal fødsler i Århus og Viborg Amter i 2002 og 2005 er indhentet fra Fødselsregisteret under Sundhedsstyrelsen. En stikprøve, der omfattede gravide indskrevet til fødsel på Skejby Sygehus i juni 2005 (n = 463) viste, at 460 heraf var indtastet i Astraia-databasen, hvilket svarer til en dækning på 99,3% af alle gravide. Det antages derfor, at Astraia-databasen er repræsentativ for gravide i Århus og Viborg Amter og kan benyttes ved dokumentation af tilslutning til og resultater af første trimester-diagnostik.

Statistik

χ2 -test og Fishers eksakte test anvendes til sammenligning af antallet af udførte karyotyper 2002 og 2005 og screenings positiv-raten som funktion af blodprøvetagningstidspunktet. Der anvendes tosidede p-værdier med grænse, p < 0,0 5.

Statistiske analyser er udført ved brug af software GraphPad Prism, version 4, (CA, USA).

Resultater
Tilslutning til første trimester-diagnostik

I Århus og Viborg Amter var der i perioden fra den 1. juli 2005 til den 31. december 2005 registreret i alt 5.504 gravide i Astraia databasen. Antallet af gravide med en komplet kombineret risikovurdering i studieperioden var 4.243 og udgjorde således 77,1% af populationen. De resterende 22,9%, der manglede risikovurdering eller havde ikkekombineret risikovurdering, blev undersøgt ved to stikprøver i Astraia-databasen. Som det fremgår af Tabel 1 , var der et dokumenteret aktivt fravalg til første trimester-risikovurdering på kun ca. 2%. De resterende fordelte sig ligeligt på de tre resterende årsager herunder gemelli, nakkefoldsskanning ikke teknisk muligt, gestationsalder større end 13 + 6 på undersøgelsestidspunktet samt procedure- og registreringsfejl.

Screening positiv-rate

Gravide, der var blevet screenet positive, blev defineret ud fra den kombinerede risiko fra Astraia-databasen. I Århus og Viborg Amter anvendtes 1:400 ved termin som risiko skæringsværdi. Som det ses i Figur 1 var screeningpositiv raten 3,2% og 4,0% henholdsvis ved skæringsværdi 1:250 og 1:400.

I Århus og Viborg Amter blev hovedparten af blodprøver til dobbelt-testen taget af kvindens praktiserende læge i gestationsuge 8-10 i modsætning til i andre amter og en række udenlandske centre, hvor blodprøven blev taget i forbindelse med 12-ugers-skanning. Resultaterne viser, at screening positiv-raten ikke er påvirket af tidspunktet for blodprøvetagning (data ikke vist).

Detektionsrate for trisomi 21 og andre kromosomafvigelser

Af Tabel 2 ses detektionsrater og falsk positiv-rater ud fra risikovurdering ved kombineret test af 4.243 gravide. Ved en skæringsgrænse på 1:400 ved termin sås en detektionsrate på 85% for trisomi 21 (konfidensinterval (KI): 62, 1-96,8%) og 75% (KI: 42,8-94,5%) for andre kromosomanormalier. Ved skæringsgrænsen 1:250 sås der en tilsvarende detektionsrate for trisomi 21, men en reduktion i falsk positiv-raten fra 3,4% til 2,6% (Tabel 2). Af trisomi 21-tilfældene blev tre identificeret postnatalt.

Prænatale karyotyper i 2002 og 2005

Antallet af udførte prænatale karyotyper afspejler antallet af udførte invasive indgreb efter positiv risikovurdering.

Vi har sammenlignet antallet af prænatale karyotyper udført for hhv. Århus og Viborg Amter i 2002 og 2005.

Som det fremgår af Tabel 3A var der i Viborg Amt et fald i prænatale karyotyper fra 9,4% i 2002 til 4,1% i 2005, et fald på 58% (p < 0,0001). I Århus Amt har faldet i samme periode været på 33% (p < 0,0001). Samtidig er andelen af abnorme karyotyper ud af alle undersøgelser i perioden steget fra 2,8% til 11,4% i Viborg Amt (p < 0,01), og fra 7,1% til 15,4% i Århus Amt (p < 0, 001) (Tabel 3B ).

Stigningen i antallet af diagnosticerede abnorme karyotyper i Århus og Viborg Amter fra 2002 til 2005 dækker over en reel stigning i diagnosticerede fostre med trisomi 21 og en stigning, som skyldes tidlig diagnose i graviditeten. Dette forhold fremgår af Figur 2 , hvor der ses en markant stigning i prænatalt diagnosticerede tilfælde af trisomi 21 i 2005. Hvor antallet af prænatalt diagnosticerede tilfælde af tisomi 21 i perioden 1996-2004 var 10-12 steg antallet til 18 tilfælde i 2005.

Diskussion

Siden Sundhedsstyrelsens retningslinjer for fosterdiagnostik blev offentliggjort i september 2004 [1] er første trimester-diagnostik til opsporing af kromosomafvigelser hos fostre blevet bredt implementeret i Danmark. I Århus og Viborg Amter har programmet været i gang siden januar 2004.

Vores studie, som omfatter ca. 5.500 gravide i Århus og Viborg Amter, viser, at der blev foretaget komplet kombineret test hos 77% af de gravide. Kun godt 2% af de gravide afslog tilbuddet om risikovurdering, og dette viser således, at tilbuddet om risikovurdering accepteres og ønskes af en meget høj procentdel af gravide. Af de ca. 20%, som ikke fik foretaget komplet kombineret risikovurdering, skyldtes 4-6% en gestationsalder på mere end 13 + 6 på undersøgelsestidspunktet, hvilket gjorde, at de derfor var henvist til diagnostik i form af trippeltest. Det er imidlertid uvist, hvor stor en andel af de gravide, hvis graviditet er ældre end gestationsuge 13 + 6 ved første registrering, der kan henføres til et fravalg. 4-7% skyldtes enten gemelli, hvor serummarkører ikke kunne anvendes, og som derfor blev risikovurderet ud fra aldersrisiko og nakkefoldsmål, eller tekniske vanskeligheder ved bestemmelse af nakkefoldsmålet grundet adipositas etc. En restgruppe på 5-6% skyldes registrerings- og procedurefejl. Antages delvis risikovurdering i undergrupperne 2 og 4 at være tilslutning til programmet, ville mere end 90% af de gravide være omfattet af første trimester-diagnostik.

Vore resultater i form af en detektionsrate på 85% for trisomi 21 mod en falsk positiv-rate på 2,6% ved en afskæringsværdi på 1:250 lever op til Sundhedsstyrelsens krav om en detektionsrate på 85% på fødselstidspunktet mod en falsk positiv-rate på 3% [1]. Som anført i Tabel 2 er konfidensintervallet for detektionsraten ganske bredt og skyldes det endnu begrænsede antal præ- og postnatalt diagnosticerede tilfælde af trisomi 21. Derfor kan detektionsraten i studiet alene være et vejledende mål for effekten af programmet, hvor større nationale opgørelser må forventes at have større styrke. Detektionsraten for andre kromosomanormalier er 75% (ni ud af 12) ved en afskæringsværdi på 1:400 ved termin. Imidlertid blev samtlige kromosomanormalier i denne gruppe fundet prænatalt, dels ved misdannelsesskanningen i 19. svangerskabsuge, dels ved identifikation af en stor nakkefold som enkeltstående fund og altså ikke ved kombineret risikoberegning.

Som mål for reduktionen af invasive undersøgelser efter indførelse af første trimester-diagnostik undersøgte vi antallet af prænatale karyotypeundersøgelser udført i 2002 og 2005. Vi fandt en reduktion på ca. 60% fra 2002 og 2005 i Viborg Amt og en reduktion på ca. 35% for Århus Amt. I Viborg Amt var alderskriteriet i 2002 alene gældende og dermed bestemmende for antallet af invasive undersøgelser på det tidspunkt, hvorimod man på centre i Århus Amt i 2002 allerede udførte nakkefoldsskanninger på en begrænset population. Det må derfor antages, at tallene fra Viborg Amt i 2002 og 2005 bedst beskriver effekten af indførelse af første trimester-risikovurdering på antallet af invasive indgreb. Samtidig med reduktionen af invasiv diagnostik er andelen af abnorme karyotyper i de analyserede prøver steget markant. For Viborg Amt er andelen af abnorme karyotyper i de undersøgte prøver steget fra knap 3% til 11,4%, og for Århus Amt fra 7% til 15%. Sammenfattende viser vores studie, at første trimester-risikovurdering medfører en halvering af antallet af karyotypeundersøgelser og en ca. fire gange forøgelse af sandt positiv-raten af abnorme prænatale karyotyper. Det er e n kraftig indikation af, at forventningen om en reduktion af antallet af invasive diagnostiske undersøgelser jf. Sundhedsstyrelsens retningslinjer er en realitet. Idet invasiv diagnostik er forbundet med en øget risiko for abort på 0,5-1%, vil det markante fald i antallet af undersøgelser også betyde markant færre tilfælde af utilsigtede fostertab.

Som konklusion viser vores undersøgelse, at prænatal diagnostik indført fra 2004 opfylder Sundhedsstyrelsens forudsætninger med hensyn til detektionsrate, screening positiv-rate og reduktion i antallet af invasive indgreb.


Niels Tørring , Klinisk Biokemisk Afdeling, Århus Universitetshospital, Skejby, DK-8200 Århus N. E-mail: nto@ki.au.dk

Antaget: 21. marts 2007

Interessekonflikter: Ingen








Referencer

  1. Retningslinier for Fosterdiagnostik - prænatal information, risikovurdering, rådgivning og diagnostik. København: Sundhedsstyrelsen, 2004:1-26.
  2. Lov om Patienters retsstilling. Lov nr. 482 af 1.7.1998. www.retsinfo.dk /jan. 2007.
  3. Wøjdemann KR. Screening for Down's Syndrome in first trimester (ph.d.-disp.]. Københavns Universitet, 2002.
  4. Notat vedr. nye retningslinier for fosterdiagnostik. Sundhedsstyrelsen, København 10. oktober 2003. www.sst.dk /jan. 2007.
  5. Hurley PA, Ward RH, Teisner B et al. Serum PAPP-A measurements in first-trimester screening for Down syndrome. Prenat Diagn 1993;13:903-8.
  6. Macri JN, Spencer K, Aitken D et al. First-trimester free beta (hCG) screening for Down syndrome. Prenat Diagn 1993;13:557-62.
  7. Malone FD, Canick JA, Ball RH et al. First-trimester or second-trimester screening, or both, for Down's syndrome. N Engl J Med 2005;353:2001-11.
  8. Nicolaides KH, Azar G, Byrne D et al. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy. BMJ 1992;304:867-9.
  9. Nicolaides KH. First-trimester screening for chromosomal abnormalities. Semin Perinatol 2005;29:190-4.
  10. Spencer K, Nicolaides KH. A first trimester trisomy 13/trisomy 18 risk algorithm combining fetal nuchal translucency thickness, maternal serum free beta-hCG and PAPP-A. Prenat Diagn 2002;22:877-9.
  11. Wojdemann KR, Christiansen M, Sundberg K et al. Quality assessment in prospective nuchal translucency screening for Down syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;18:641-4.