Prænatal diagnostik for kongenit insulinresistent diabetes (Donohues syndrom)

Mutationer i genet, der koder for insulinreceptoren, kan medføre insulinresistens, der viser sig som en række kliniske syndromer af varierende sværhedsgrad (type A-insulinresistens og Rabson-Mendenhall syndrom) [1, 2]. Den mest alvorlige form resulterer i Donohues syndrom (Leprechaunisme) der har et letalt forløb og medfører døden inden for de første 1-2 leveår [1, 2]. Arvegangen er autosomal recessiv med en incidens på ca. en ud af 4.000.000 fødsler. Syndromet er karakteriseret ved svær intrauterin væksthæmning, lav fødselsvægt, dårlig trivsel og hyperglykæmi som følge af alvorlig insulinresistens. Patienterne har et alfeagtigt udseende med lavtsiddende ører, nedsunket næseryg, udspilet abdomen, acanthosis nigricans, hirsutisme, manglende subkutant fedt og ringe muskelmasse [1, 2].

Sygehistorie

Forældrene til et ufødt barn (probanden), der var fætter og kusine af tyrkisk-kurdisk herkomst uden kendt diabetes i familien, fik i 2000 deres anden søn, der i tremånedersalderen døde som følge af Donohues syndrom. Drengen blev født i uge 34 og havde en fødselsvægt på 1.700 g og alle de ovennævnte karakteristika (Figur 1 ). Han havde persisterende hyperglykæmi (20-30 mmol/l) til trods for en tilfældig, ikkefastende insulinværdi på 35.713 pmol/l. Behandling med rekombinant insulin-like growth factor (IGF)-1 reducerede værdierne betydeligt i en kort periode, men drengen døde i forbindelse med en febril periode med forværret hyperglykæmi.

Som beskrevet af George et al [3] blev alle 22 exoner af insulinreceptorgenet screenet for mutationer hos drengen, hans to år ældre bror og begge forældre. Man identificerede en ikke tidligere kendt valindeletion ved position 335 i L2-domænet (beliggende tæt på insulinbindingssitet) af insulinreceptoren, som drengen var homozygot for, mens de tre andre familiemedlemmer alle var heterozygote. Funktionelle analyser viste, at insulinreceptoren blev udtrykt i nogen grad på celleoverfladen, men at insulinbindingen til receptoren var negligeabel, hvilket kunne forklare den udtalte insulinresistens. Forældrene fik foretaget en oral glukosebelastning, der viste let forhøjet insulinsekretion, men normal glukosetolerans.

I slutningen af 2003 blev moderen gravid for tredje gang, og familien modtog genetisk vejledning med henblik på information om risikoen for at få endnu et barn med Donohues syndrom (25%) og for at få et barn, der var rask bærer (50%). Der blev ligeledes gjort opmærksom på den store risiko for gentagelse, hvis parrets børn giftede sig inden for familien.

I svangerskabets 11. uge blev der foretaget chorionvillusbiopsi. Genotypning for V335-varianten viste, at fosteret var heterozygot for varianten og dermed formentlig rask bærer, idet varianten tilsyneladende kun giver symptomer i homozygot form. Moderen, der havde et body mass index på 29 kg/m2 , fik mild gestationel diabetes i slutningen af graviditeten, der derudover forløb ukompliceret. I gestationsuge 39 blev en rask dreng (vægt 3.066 g, længde 51 cm) forløst ved kejsersnit på indikationen disproportio.

Diskussion

Så vidt vi ved, er det første gang, man har udført prænatal diagnostik for en defekt i insulinreceptorgenet [4, 5] i Danmark, og medmindre denne familie planlægger at få flere børn, vil der formentlig gå lang tid, før det sker igen set i lyset af den lave incidens. Alligevel beskriver historien et velkendt forløb på en pædiatrisk afdeling; en sjælden sygdom med et dramatisk og fatalt forløb. Den diagnostiske, akademiske og forskningsmæssige interesse, der lå bag beslutningen om at undersøge familien for mutationer i insulinreceptoren, gav forældrene mulighed for at få en specifik rådgivning og muligheden for at få prænatal diagnostik i forbindelse med efterfølgende graviditeter, hvilket gav dem mulighed for at undgå endnu en udsigtsløs og ekstremt belastende situation. Derfor belyser denne kasuistik vigtigheden af at få en nøjagtig diagnose ved mistanken om arvelige og meget alvorlige sygdomme, også selv om hyppigheden synes at være forsvindende lille.

Sven Pörksen , Diabetesambulatoriet, Børneafdeling L, Glostrup Hospital, DK-2600 Glostrup.
E-mail: svepor01@glostruphosp.kbhamt.dk

Antaget: 10. november 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelse: Tak til Kennedy Instituttet, hvor Karen Wøjdemann udførte sit arbejde og den genetiske rådgivning fandt sted.

Artiklen bygger på en større litteraturgennemgang. En komplet litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.