Præoperativ funktionel magnetisk resonans-billeddannelse hos patienter med hjernetumor

Introduktion: Funktionel magnetisk resonans-billeddannelse (fMRI) kan noninvasivt kortlægge vigtige funktioner i hjernebarken. Formålet med dette arbejde har været ved hjælp af en standardiseret målemetode at klarlægge, hvorvidt der er en sammenhæng mellem afstanden fra tumor til den kortikale fMRI-aktivitet og patientens postoperative symptomer. Et andet formål har været at undersøge den præoperative fMRI's betydning for den neurokirurgiske beslutningsproces.

Materiale og metoder: Undersøgelsen er en retrospektiv undersøgelse af 25 patienter. Inklusionskriterierne var operation eller biopsi efter fMRI, og endvidere skulle patienterne have gennemført postoperativ kontrol efter tre måneder. I alt 14 patienter opfyldte disse krav (seks mænd og otte kvinder, gennemsnitsalderen var 39 år). fMRI-rådata blev indhentet vha. en tretesla magnetisk resonans-skanner (Signa HDx R14M5, GE Healthcare). Afstanden fra tumor til fMRI-aktivitet blev målt vha. GE-reformat version 4.2, efter at rådata var blevet forarbejdet i GE BrainwavePA version 1.3.08130. Neurokirurgernes vurdering af fMRI i den præoperative beslutningsproces blev indhentet via et spørgeskema.

Resultater: Des kortere afstand fra kortikal aktivitet til tumor, des større risiko for blivende postoperativt funktionstab (Fishers eksakte test: afstand < 15mm, p = 0,43; afstand < 10 mm, p = 0,14). fMRI havde stor betydning i den præoperative planlægning for vurderingen af operabilitet og resektionsstørrelse samt for planlægningen af kirurgisk fremgangsmåde i henholdsvis 42, 83 og 50% af tilfældene.

Konklusion: Standardiseret måling af afstanden mellem tumor og fMRI-aktivitet hos patienter med hjernetumorer kan bidrage til den præoperative risikovurdering.

Funktionel magnetisk resonans-billeddannelse (fMRI) kan noninvasivt kortlægge vigtige funktioner i hjernebarken [1-4], og dette kan bruges i den præoperative evaluering af patienter med hjernetumorer. Teknikken bruges i stadig større grad klinisk og kan også bruges intraoperativt i neuronavigationssystemet ved tumorresektion [5].

I flere studier har man forsøgt at klarlægge eventuelle sammenhænge mellem afstand fra tumor til kortikal aktivitet for derigennem at få et mål, der direkte kan bruges i den præoperative risikovurdering [6, 7]. Ideen bygger på erfaringer fra »guldstandarden", direkte kortikal stimulering (DKS), hvor man netop under tumorresektionen holder en vis afstand til de områder, der giver neurologiske udfald under mapningen. Indtil videre er der dog ingen, der har fremlagt en standardiseret metode til måling af afstand, som let har kunnet indføres i den kliniske hverdag.

Formålet med dette arbejde har været ved hjælp af en standardiseret målemetode at klarlægge, hvorvidt der i vores patientmateriale er en sammenhæng mellem afstanden fra tumor til den kortikale fMRI-aktivitet og patientens postoperative symptomer. Et andet formål har været at undersøge den præoperative fMRI's betydning for den neurokirurgiske beslutningsproces.

Materiale og metoder
Patienter

Undersøgelsen er en retrospektiv evaluering af de 25 patienter, der indtil nu (siden maj 2007) har gennemgået en klinisk fMRI-skanning på Radiologisk Afdeling, Aalborg Sygehus.

Det overordnede inklusionskriterium i denne undersøgelse var patienter med hjernetumorer, som enten var blevet opereret eller havde fået foretaget biopsi efter fMRI. Patienterne skulle desuden som minimum have været til postoperativ kontrol efter tre måneder. I alt 14 patienter (seks mænd og otte kvinder, med en gennemsnitalder på 39 år) opfyldte disse krav (Tabel 1 ). Alle data vedrørende patienternes symptomer før og efter operationen er indhentet via de neurokirurgiske journaler.

Billedoptagelse

Alle magnetisk resonans (MR)-billeder blev optaget i en session med en tretesla MR-skanner (Signa HD × R14M5, GE Healthcare) med en ottekanals GE HD-head coil .

Hver session inkluderede en optagelse af morfologiske billeder (fast spoiled gradient (FSPGR)-ekkosekvens: repetition time (TR) = 10,864 ms, echo time (TE) = 4,58 ms, field of view (FOV) = 240 × 240 mm, matrix = 352 224, slice thickness (Th) = 1,2 mm), samt et antal blood oxygenation level-dependent (BOLD)-fMRI-sekvenser afhængig af antallet af paradigmer (single shot gradient-recalled echo planar imaging pulse sequence (SS-GRE EPI)): TR = 3.000 ms, TE = 30 ms, FOV = 240 × 240 mm, matrix = 96 × 96, Th = 3,5 mm).

Paradigmer (opgaver)

Patienterne blev opfordret til at udføre forskellige kombinationer af opgaver (paradigmer) for at aktivere specifikke områder i korteks afhængig af, hvor deres hjernetumor var lokaliseret.

Vi brugte standardiserede blokparadigmer til visualisering af motorisk og sensorisk korteks samt for sprogkorteks. Hvert paradigme bestod af tre aktiverings- og fire baseline -blokke, hver af en varighed på 30 sekunder og med en frekvens på 1 Hz for aktiveringsblokkenes vedkommende. Patienterne bar briller med flydende krystal-display (Googles, Nordic-NeuroLab), som var forbundet med en computer med paradigmesoftware (GE BrainwaveHW Lite med programmet Presentation fra Neurobehavioral Systems). Patienterne modtog løbende instruktioner vha. Googles. Baseline -aktiviteten bestod for de motoriske og sensoriske opgaver af afslapning (tekst i Googles »Slap af ...«), mens den ved sprogparadigmet bestod af tegn uden mening (f.eks.:?/{" ). Synet blev således stimuleret under hele skanningen.

Før patienterne blev lagt i skanneren, blev de grundigt instrueret i opgaverne, som de øvede, indtil vi var sikre på, at de havde forstået dem korrekt.

Billedbearbejdelse og dataanalyse

De enkelte fMRI-skanninger blev analyseret vha. en multipel regressionsmodel (general linear model ), hvorved der blev genereret et »t-test map«. Den videre statistiske bearbejdning af data til fremstillingen af det endelige structural matched activation map

(= sammenbindingen af de morfologiske MR-billeder med de funktionelle MR-billeder) forløb automatisk gennem postprocesseringen i GE BrainwavePA version 1.3.08130.

Til brug i den kirurgiske planlægning blev der fremstillet billedserier i tre projektioner gennem hele hjernen med aktiveringen overlejret på de morfologiske billeder ved en statistisk tærskelværdi, der af neuroradiologen var afpasset klinisk brug (Figur 1A ). For hvert enkelt paradigme i vores picture archiving and communication system (PACS) blev disse billedserier gemt elektronisk som præsentationer, så de var let tilgængelige for kirurgerne både præ- og intraoperativt.

Måling af afstand mellem tumor og funktionel magnetisk resonans-billeddannelsesaktivitet

Vi udviklede en standardiseret målemetode, som både tog hensyn til morfologien og fMRI-aktiviteten. Først blev der fremstillet billeder med så høj en tærskel, at der kun kunne registreres aktivitet på et aksialbillede pr. paradigme svarende til det område, hvor man ud fra morfologien ville forvente aktivitet (Figur 1B). Derefter blev punktet markeret på den aksiale anatomiske FSPGR-sekvens i programmet GE-Reformat version 4.2. I det skrå 3D-vindue kunne den direkte afstand mellem fMRI-aktiviteten og tumorranden nu måles. Ved at rotere omkring punktet for fMRI-aktiviteten kunne afstanden til tumorranden finjusteres, indtil man fandt den korteste afstand (Figur 1C). Metoden er ikke 100% objektiviseret, men har gennem et internt interobserverstudie vist en høj grad af reproducerbarhed (coefficient of reproducibility 2,4 mm).

Neurokirurgernes vurdering af funktionel magnetisk resonans-billeddannelses praktiske anvendelighed

Neurokirurgernes vurdering af fMRI's praktiske anvendelighed skete på baggrund af et spørgeskema, hvor de blev bedt om at gradere fMRI-undersøgelsens indflydelse på planlægningen/vurderingen af operabilitet, kirurgisk fremgangsmåde samt størrelsen af resektionen. Gradueringen var delt i tre: 0) fMRI-undersøgelsen havde ingen eller ringe betydning for beslutningsprocessen. 1) fMRI-undersøgelsen havde nogen betydning for beslutningsprocessen. 2) fMRI-undersøgelsen havde stor betydning for beslutningsprocessen.

Kirurgerne havde ikke afstandsmålingerne til deres rådighed i beslutningsprocessen, men udelukkende den kliniske fMRI-fremstilling.

Statistisk analyse

Til de statistiske beregninger anvendtes Fishers eksakte test. En p-værdi på mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater
Patienternes postoperative symptomer i forhold til afstand mellem tumor og funktionel magnetisk resonans-billeddannelsesaktivitet

Efter den præoperative fMRI gennemgik patienterne et af tre operative forløb: a) operation vha. neuronavigation i Aalborg (operationsgruppen), b) biopsi vha. neuronavigation i Aalborg (biopsigruppen) eller c) operation vha. neuronavigation samt DKS i Glostrup (operations/DKS-gruppen). Umiddelbart forud for operationen gennemgik patienterne i gruppe c yderligere en præoperativ fMRI i Glostrup, med de samme fund som på fMRI fra Aalborg. Patient tre og seks havde et kraftigt progredierende sygdomsforløb, hvorfor det ved tremånederskontrollen ikke var muligt at afgøre, hvilke symptomer der var forårsaget af det operative indgreb. Disse to patienter udgik derfor af undersøgelsen af postoperative symptomer. Figur 2 illustrerer den korteste afstand mellem tumor og funktionel korteks hos de resterende 12 patienter.

Som det fremgår af Figur 2, skiller resultaterne for biopsigruppen og operations/DKS-gruppen sig umiddelbart ud fra resultaterne for operationsgruppen. For patienterne i operationsgruppen, som alle var radikalopereret, ses der en tendens til, at jo kortere afstanden fra den kortikale aktivitet til tumor er, des større risiko er der for blivende postoperativt funktionstab (Fishers eksakte test: afstand < 15 mm, p = 0,43; afstand < 10 mm, p = 0,14).

Undersøgelsens praktiske anvendelighed

Spørgeskemaerne blev udfyldt for 12 ud af de i alt 14 patienter, hvilket giver en besvarelsesprocent på 86.

fMRI-undersøgelserne havde stor betydning i den præoperative planlægning hos fem (42%) ud af 12 patienter vedrørende vurdering af operabilitet, hos seks (50%) ud af 12 patienter vedrørende planlægning af kirurgisk fremgangsmåde og hos ti (83%) ud af 12 patienter vedrørende vurdering af resek-tionsstørrelsen (Tabel 1).

For patienterne i operationsgruppen, hvor afstanden fra tumor til funktionel korteks var under 25 mm, var fMRI-undersøgelsen af stor betydning for den neurokirurgiske beslutningsproces hos fire (100%) ud af fire patienter vedrørende operabilitet, kirurgisk fremgangsmåde og resektionsstørrelse (Tabel 1).

Diskussion

For operationsgruppen fandt vi ved hjælp af vores standardiserede målemetode en tendens til øget risiko for postoperative neurologiske funktionstab, når afstanden fra den kortikale aktivitet til tumorranden blev mindre end ti millimeter. Dette stemmer overens med andre undersøgelser på området, som finder et signifikant mindre postoperativt funktionstab hos patienterne, når afstanden fra tumor til kortikal aktivitet er større end ti millimeter [6, 7]. Enkelte anbefaler direkte, at man i tilfælde af afstande på under ti millimeter indstiller patienterne til operation med DKS [7]. Disse og andre tidligere undersøgelser har dog alle modtaget hård kritik som kliniske retningslinjer for en præoperativ risikovurdering, bl.a. fordi den målte afstand er meget afhængig af den valgte statistiske tærskelværdi [8]. Man har bl.a. forsøgt at løse dette problem ved at tage udgangspunkt i den tærskel, som minimerer støjaktiviteten mest muligt [6]. Når man på denne måde har forsøgt at standardisere sine målinger, fjerner man sig dog mere og mere fra den neuroradiologiske fremstilling af kliniske fMRI-billeder til brug for neurokirurgens planlægning af operationen. Andre har valgt at tage udgangspunkt i den kliniske tærskelværdi, som er en af radiologen subjektivt fastsat værdi [9], hvorfor målingerne bliver svære at reproducere. Ønsker man at anvende et afstandsmål i den præoperative risikovurdering, må man således finde en standardiseret metode, som er rimelig reproducerbar, tager udgangspunkt i anatomien og som nemt kan indpasses i klinikken.

Vores standardiserede målemetode tager i høj grad udgangspunkt i anatomien på de morfologiske MR-billeder. Vi bruger de anatomisk genkendelige områder til at identificere lokalisationen af de specifikke relevante funktionelle områder, og vi identificerer de funktionelt vigtige områder i den anatomisk forstyrrede patologiske hjerne samt evt. relokalisering af funktion (plasticitet) vha. fMRI-undersøgelsen. Med udgangspunkt i dette arbejde findes det statistiske tyngdepunkt for den maksimale tærskelværdi, der lige netop giver aktivitet i det område af hjernen, som svarer til den opgave patienten har udført. Vores målemetode kan således implementeres i det kliniske arbejde.

For biopsigruppen synes der ikke umiddelbart at være en sammenhæng mellem afstand fra tumor til kortikal aktivitet og patienternes postoperative symptomer. Dette skyldes sandsynligvis, at man ved biopsierne har kunnet holde en god afstand til funktionel korteks.

Patienterne i operations/DKS-gruppen synes ikke at passe ind i den tendens vi ser for operationsgruppen. Grunden kunne være, at man hos operations/DKS-gruppen har undladt at fjerne dele af tumor, når man ved DKS kunne konstatere, at patienten fik udfald. Dette var bl.a. tilfældet for patient nummer et, hvor man i området omkring Wernicke lod en 17 mm-tumorbræmme stå tilbage. Denne fremgangsmåde har vundet indpas gennem de seneste mange års kliniske erfaringer med DKS. fMRI er endnu ikke en fuldt valideret klinisk metode, og man kan derfor ikke på nuværende tidspunkt tillade sig at fastsætte resektionsrandene alene på baggrund af fMRI-undersøgelsen.

Flere studier viser en god overensstemmelse mellem fMRI og DKS [10]. Figur 3 illustrerer, at fMRI og DKS stemmer overens for en af patienterne i vores studie (patient nummer ti). DKS gav udfald ved stimulering på markering to og fire. Alligevel valgte man at fjerne tumor radikalt ind mod præcentrale gyrus. Dette lod sig gøre, fordi tumors konsistens adskilte sig markant fra det raske hjernevæv.

Ud fra neurokirurgernes tilbagemeldinger hvor de i 42-83% af tilfældene fandt, at fMRI-undersøgelsen havde haft stor betydning i den præoperative planlægning, ser vi, at fMRI bestemt har en berettigelse i den kliniske hverdag. Resultatet stemmer fint overens med tidligere undersøgelser, hvor resultaterne lå på 45-65% [9]

Det er interessant, at vi ud fra vores data finder en tendens til, at neurokirurgerne ved en afstand mellem tumor og kortikal aktivitet på under 25 mm vurderer, at fMRI-undersøgelsen var af stor betydning for den præoperative planlægning af radikal tumorresektion vha. neuronavigation. Dette vil på sigt kunne bruges til fastsættelse af fMRI-undersøgelsens omfang hos den enkelte patient.

En begrænsning i vores studie er det relativt lille antal patienter. Dog viser vores studie en tendens til øget risiko for postoperative symptomer ved kort afstand mellem tumorrand og kortikal aktivitet. Sammenholdt med neurokirurgernes positive tilbagemeldinger er der håb om, at afstandsmålet i fremtiden kan komme til at indgå hyppigere i den præoperative risikovurdering og i bedømmelsen af behovet for operation med DKS.

Man må huske på, at afstandsmålet kun er et pseudomål for risikoen for det postoperative neurologiske udfald, da hjernen ud over grå substans også består af hvid substans. Diffusion tensor imaging (DTI), som fremstiller nervebanerne i den hvide substans, giver sammen med fMRI langt bedre mulighed for at vurdere risikoen ved en evt. operation [8, 11]. Denne kombinerede metode er under udvikling til klinisk brug. Det er desuden vigtigt at huske på, at selv om vores målemetode har en god reproducerbarhed, så er placeringen af det fundne tyngdepunkt for aktivitet stadig forbundet med en hvis usikkerhed (3-5 mm [11]). Dette skyldes, at den klinisk godkendte fMRI-sekvens (SS-GRE-EPI) fører til høje BOLD-signaler af fortrinsvis venøs oprindelse (BOLD-signalet stiger når oxy-/deoxyhæmoglobin-forholdet stiger). Faldet i deoxyhæmoglobinkoncentrationen, der initieres i forbindelse med stigningen i neuronal aktivitet, forbliver ikke stationært i området med aktivitet, men bevæger sig ind i større drænende kar. Faldet i koncentrationen af deoxyhæmoglobin fremstår derfor ukorrekt som »aktivitet", der er forskudt fra det egentlige område med neuronal aktivitet. Bidraget fra små kar versus store vener afhænger af forskellige faktorer, som magnetfeltets styrke og typen af sekvens, og man forventer i fremtiden at øge den rumlige opløsning i fMRI-billederne ved at optimere disse parametre. Idag vurderes SS-GRE-EPI-sekvensen dog at være god nok til klinisk brug, da man arbejder med en fMRI-billedopløsning på 2-4 mm [11].

Afstandsmålet vil stadig kunne bidrage til en foreløbig vurdering og måske være med til at afgøre, i hvilke tilfælde man skal inddrage DTI-data.

Vi konkluderer, at standardiseret analyse af klinisk fMRI hos patienter med hjernetumorer kan bidrage til risikovurderingen.

Søren Ravn Laustsen , Herluf Trolles Gade 35, 4. tv., 8200 Århus N. E-mail: sorl@rn.dk

Antaget: 12. november 2009

Først på nettet: 8. marts 2010

Interessekonflikter: Ingen

Taksigelse: Tak til dr.med., MHM, neurokirurgisk klinikchef, Jannick Brennum, Rigshospitalet, for udlån af intraoperativt foto.

1. Korsholm K, Mathiesen HK, Lund TE. Funktionel magnetisk resonans-billeddannelse og multipel sklerose. Ugeskr Læger 2007;169:2518-20.
2. Sidaros A, Herning M. Magnetisk resonans-skanning ved svær traumatisk hjerneskade. Ugeskr Læger 2007;169:214-6.
3. Glenthoj BY, Nordentoft M, Lublin H. Neurobiologiske forstyrrelser ved skizofreni. Ugeskr Læger 2008;170:3784-6.
4. Munk S, Forchhammer HB, Brennum J et al. Magnetisk resonans-skanning til prækirurgisk kortlægning af sprogfunktion. Ugeskr Læger 2007;169:3571-4.
5. Rasmussen IA, Jr., Lindseth F, Rygh OM et al. Functional neuronavigation combined with intra-operative 3D ultrasound: initial experiences during surgical resections close to eloquent brain areas and future directions in automatic brain shift compensation of preoperative data. Acta Neurochir (Wien ) 2007;149:365-78.
6. Haberg A, Kvistad KA, Unsgard G et al. Preoperative blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging in patients with primary brain tumors: clinical application and ou