Primær inoperabel cancer mammae

I Danmark diagnosticeres der årligt over 4.000 nye tilfælde af brystkræft. Mere end 90% er tilgængelige for radikal kirurgi på diagnosetidspunktet (primær operabel brystkræft), mens 2-5% har lokal avanceret sygdom, hvor tilstanden er så fremskreden, at primær operation ikke er mulig eller hensigtsmæssig. De resterende har dissemineret sygdom på diagnosetidspunktet.

Primær inoperabel eller lokal avanceret brystkræft (LABC) er en mellemting mellem operabel og metastaserende brystkræft. Der foreligger ikke konsensus om definitionen. Vi vil i denne sammenhæng definere LABC som inoperable tilfælde med involvering af hud eller thoraxvæg, mastitis carcinomatosa eller ikkeoperable, samsidige aksil og/eller periklavikulære lymfeknuder. Desuden inkluderes patienter med tumorstørrelse > 5 cm. Betegnelsen omfatter således sygdomsstadierne T3-4 , Nx , M0 og Tx , N2-3 , M0 (Figur 1 ).

Den foreliggende litteratur om behandling af LABC er præget af tilstandens sjældenhed og den manglende enighed om definitionen. Materialet er begrænset og udgøres primært af fase II-studier. Dog har anvendelsen af præoperativ kemoterapi hos patienter med operabel brystkræft resulteret i enkelte større, randomiserede forsøg, hvilket har bidraget til forståelsen af præoperativ behandling til såvel operable som inoperable patienter. Formålet med denne artikel er at diskutere strategi ved og evidens for behandling af lokalt avanceret brystkræft. Vi vil endvidere belyse fremtidige diagnostiske, terapeutiske og prognostiske muligheder.

Udredning

Ved udredning for LABC fortages der initialt undersøgelser for at udelukke dissemineret sygdom. Hertil anvendes computertomografi af thorax og øvre abdomen (kan erstattes af røntgenundersøgelse af thorax og ultralydundersøgelse af øvre abdomen) samt knogleskintigrafi. Desuden biopteres der fra tumoren og/eller involverede lymfeknuder med henblik på receptorbestemmelse for østrogen, progesteron og human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER-2).

Behandling

Neoadjuverende kemoterapi (NK) blev udviklet i 1970'erne og er i dag standardbehandling ved LABC. Formålet er at gøre patienten tilgængelig for radikal kirurgi. Desuden tilstræbes det at eliminere eventuelle mikrometastaser. Behandlingens effekt vurderes ved graden af klinisk og patologisk remission. Man har i flere studier påvist, at overlevelsen er korreleret til klinisk remissionsgrad og i endnu højere grad til opnåelse af komplet patologisk remission (pCR) [1, 2]. Imidlertid opnår i gennemsnit kun ca. 15% af patienterne pCR ved traditionel NK, og prognosen er dårlig med en median femårsoverlevelse på 35-60% [3].

Herhjemme har man i behandlingen af LABC i mange år brugt cyklofosfamid, epirubicin/adriamycin og 5-flurouracil (CEF/CAF). Uden for kliniske forsøg er anthracyklinbaseret kombinationskemoterapi fortsat standardbehandling. Ældre eller svækkede patienter tilbydes dog ofte en mere skånsom behandling med f.eks. cyklofosfamid, methotrexat og 5-fluouracil. Ved hormonreceptorpositiv sygdom gives der eventuelt alene antiøstrogenbehandling.

Da effekten af NK vurderes løbende, er det muligt at ændre denne ved utilfredsstillende respons. Der gives normalt 2-3 serier kemoterapi, hvorefter patienterne vurderes med henblik på kirurgi (almindeligvis mastektomi). Er denne ikke mulig at foretage, gives der yderligere kemoterapi, hvorefter patienten vurderes på ny.

I enkelte tilfælde (få procent) er operation fortsat ikke mulig, hvorfor patienten i stedet tilbydes strålebehandling. Efter operation eller strålebehandling gives der adjuverende behandling efter samme retningslinjer som ved primær operabel brystkræft. Efter adjuverende kemoterapi gives der strålebehandling, hvis ikke denne er givet tidligere. Patienter med HER-2-positive tumorer tilbydes et års behandling med trastuzumab. Ved østrogenreceptorpositive tumorer tilbydes patienten antiøstrogen behandling i fem år [4].

Studier af neoadjuverende behandling

NK er i de senere år i stigende grad blevet anvendt til behandling af patienter med primær operabel brystkræft. Det første store randomiserede studie, hvori man sammenlignede effekten af NK og adjuverende kemoterapi ved primær operabel brystkræft, var det såkaldte National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-18, hvor 1.523 patienter blev randomiseret til fire serier adriamycin og cyklofosfamid (AC) givet enten præ- eller postoperativt. I studiet blev der ikke påvist nogen forskel i overlevelse, men man fandt, at der kunne foretages flere brystbevarende operationer hos patienter, der var behandlet med præoperativ kemoterapi [2].

I fortsættelse heraf undersøgte man i B-27-studiet effekten af sekventielt tillæg af et taxan (docetaxel) til antracyklinbaseret kemoterapi. Forsøget var randomiseret og omfattede i alt 2.411 patienter med primær operabel brystkræft. Alle fik initialt fire serier AC. Patienterne i gruppe A gennemgik herefter operation, mens patienterne i gruppe B og C fik yderligere fire serier kemoterapi med docetaxel hhv. før eller efter operation. Studiet viste, at tillæg af præoperativ docetaxel øger pCR-raten (13% vs. 26%), dog uden tilsvarende effekt på overlevelsen. Igen fandt man, at opnåelse af pCR var associeret til øget sygdomsfri overlevelse [4].

Tumorbiologisk er der formentlig ikke forskel på brystkræfttilfælde i forskellige stadier, hvorfor det er nærliggende at antage, at behandlingsregimener med dokumenteret effekt i andre stadier af sygdommen også har effekt ved LABC. Således vurderede man i fase III-undersøgelsen Aberdeen-studiet effekten af tillæg af docetaxel til konventionel antracyklinbaseret NK. Studiet omfattede 162 patienter med operabel brystkræft og tumorstørrelse ≥ 3 cm eller LABC (T3 , T4 , Tx N2 ). I alt 145 patienter gennemgik de planlagte otte serier NK. Alle fik initialt fire serier cyklofosfamid, vincristin, doxorubicin og prednisolon (CVAP). De patienter, som responderede på denne behandling, blev herefter randomiseret til yderligere fire serier CVAP (n = 50) eller fire serier docetaxel (n = 47). I alt 48 patienter, som ikke responderede på den initiale kemoterapi, fik docetaxel. Undersøgelsen viste signifikant større respons ved sekventiel behandling med docetaxel og antracyklin end ved det antracyklinbaserede regimen alene (pCR 34% vs. 16%, p = 0,04). Patienter, som primært udviste anthracyklinresistens, havde efter skift til docetaxel en pCR-rate på 2%. Nyeste data fra dette studie har vi st, at sekventielt tillæg af docetaxel øger overlevelsen signifikant med en femårsoverlevelse på 90% vs. 71%, p = 0,04 [5].

Trastuzumab og lokal avanceret brystkræft

Der foreligger ikke randomiserede studier af behandling med trastuzumab hos patienter med LABC og HER-2-positiv sygdom, og litteraturen på dette område er derfor ikke tilstrækkelig til at udstede retningslinjer efter. Ved primær operabel brystkræft har adjuverende behandling med trastuzumab derimod vist sig at være effektiv. Hos disse patienter kan behandlingen med fordel anvendes i kombination med NK [6].

Nye behandlingsrekommandationer

Ved gennemgang af den nyere foreliggende litteratur vedrørende behandling af LABC synes behandling med en kombination af antracyklinbaseret kemoterapi og et taxan at være mest effektiv. I overensstemmelse hermed anbefales denne kombination i de nye retningslinjer fra den danske brystkræftgruppe [7]. I den seneste opdatering vedrørende behandling af LABC anbefales således tre serier cyklofosfamid, epirubicin (CE) hver tredje uge præoperativt efterfulgt af tre serier docetaxel hver tredje uge efter operation. Ved utilfredsstillende effekt efter to serier CE skiftes til docetaxel (fire serier).

Prognostiske og prædiktive faktorer

Der er rapporteret om store forskelle i tumorrespons ved NK (3-46%) [3]. Årsagerne hertil kendes ikke i detaljer. Aktuelt anvendes tumorstørrelse, differentieringsgrad, receptorstatus og aksilinvolvering til vurdering af prognosen ved LABC. I tidligere undersøgelser har man påvist, at opnåelse af patologisk komplet respons (pCR) ved NK er tæt knyttet til prognosen ved LABC [2]. Parallelt med udviklingen af nye brystkræftbehandlinger har man søgt at finde biologiske faktorer, som kan prædiktere tumorrespons under NK, i håb om tidligt at kunne afgøre tumorens følsomhed. Ved primær operabel cancer mammae synes abberationer i antallet af kopier af genet, der koder for topoisomerase-II-alfa (TOP2A) i kræftcellerne, at kunne prædiktere respons på anthracyklinholdig kemoterapi [8], og det er muligt, at markøren også kan anvendes ved LABC. I nyere studier har man påvist, at man ved hjælp af [18F] fluorodeoxyglucose positronemissionstomografi (18FDG-PET) kan forudsige pCR efter to serier NK for stadie II og III brystkræft [7]. Også andre teknikker synes at være lovende, såsom cholin-optagelse i tumor vurderet ved magnetisk resonans (MR)-spektroskopi et døgn efter behandlingsstart [8] og måling af vand-fedt-fordelingen ved hjælp af proton MR-spektroskopi [4], som begge synes at kunne prædiktere klinisk remission.

Perspektivering

Behandling af LABC er en tværfaglig opgave for onkologer, kirurger, patologer og billeddiagnostikere. Behandlingsresultaterne er ikke tilfredsstillende. Der er således behov for samarbejdsprojekter med henblik på at forbedre prognosen ved LABC. DBCG's initiativer til fælles retningslinjer for udredning og behandling af LABC samt indberetning til den nationale database er et væsentligt bidrag hertil.

Der er rapporteret om store forskelle i tumorrespons ved NK. En stor del af patienterne responderer således ikke tilfredsstillende på den givne behandling. Årsagerne hertil kendes ikke. Nyere teknikker såsom genprofilering ved hjælp af mikro-array-analyse er en af de metoder, der aktuelt er ved at blive undersøgt mhp. at prædiktere behandlingsrespons. Herved vil man formentlig kunne tilrettelægge en mere specifik behandling og dermed forbedre den enkelte patients prognose.

Julie Jørgensen , Gastroenheden, Kirurgisk Sektion 435, Hvidovre Hospital, DK-2650 Hvidovre. E-mail: frk@doktor.dk

Antaget: 16. maj 2007

Interessekonflikter: Ingen angivet