Primære antistofmangelsyndromer

Primære antistofmangelsyndromer (PAS) er en heterogen gruppe af primære immundefekter (PID), som afficerer det humorale immunrespons [1-3].

PAS skyldes ofte defekter i gener, der er af betydning for B-cellers udvikling og funktion. B-celler udvikles fra hæmopoietiske stamceller over pro-B-celler og præ-B-celler til modne B-celler i knoglemarven. De modne naive B-celler forlader knoglemarven og vandrer til sekundære lymfoide organer, hvor de ved interaktion med antigen aktiveres og udvikles til enten antistofproducerende plasmaceller eller memory-B-celler (Figur 1) [3-5].

PAS kan opdeles på baggrund af antistofniveau, B-cellefænotype, vaccinerespons og alder og varierer fra sjældne, men livstruende sygdomme med fravær af B-celler og agammaglobulinæmi til hyppigt forekommende tilstande, som selektiv immunglobulin (Ig) A-mangel og IgG-subklassedefekt, hvor de fleste patienter er asymptomatiske [1-3].

I det følgende beskrives diagnostiske kriterier og kliniske forhold for de enkelte PAS.

PRIMÆRE ANTISTOFMANGELSYNDROMER

Agammaglobulinæmi

Agammaglobulinæmi er sjældne PAS, der er karakteriseret ved, at der er meget få eller fravær af B-celler (< 2% CD19+-B-celler), markant hypogammaglobulinæmi og øget infektionstendens.

X-bundet agammaglobulinæmi (XLA) eller Brutons agammaglobulinæmi blev beskrevet første gang i 1952 [6]. Incidensen af XLA er ca. 1:200.000 nyfødte drenge, og XLA udgør ca. 85% af tilfældene af agammaglobulinæmi. Sygdommen skyldes en defekt i Brutons tyrosinkinase, der er lokaliseret på X-kromosomet og er af afgørende betydning for signalering nedstrøms for præ-B-
cellereceptoren og dermed den tidlige udvikling af B-celler [3, 4].

Autosomal recessiv agammaglobulinæmi er meget sjældne sygdomme, der skyldes defekter i forskellige gener (IGHM, IGLL1, CD79A, CD79B, BLNK), som koder for receptorer eller signaleringsmolekyler, der er af betydning for den tidlige udvikling af B-cellerne i knoglemarven [2, 5].

Symptomerne på agammaglobulinæmi begynder oftest i seksmånedersalderen, når de maternelle antistoffer forsvinder, med recidiverende bakterielle infektioner som otitis media, sinuitis, bronkitis, pneumoni og diarré. Der er endvidere øget forekomst af sepsis, meningitis og osteomyelitis. Desuden ses der svære enterovirusinfektioner. Sygdommen diagnosticeres ofte først i femårsalderen. Behandlingen er livslang substitution med Ig [3, 7].

Almindelig variabel immundefekt

Betegnelsen almindelig variabel immundefekt (CVID) blev anvendt første gang i 1971 om mindre veldefinerede antistofmangelsyndromer [8]. CVID er en heterogen gruppe af PID og er karakteriseret ved hypogammaglobulinæmi samt nedsat eller fravær af vaccinerespons, hvilket skyldes defekter i den terminale uddifferentiering af B-celler [8, 9].

CVID er den hyppigst forekommende klinisk betydende PID. I Danmark er prævalensen hos voksne 1:26.000. Sygdommen diagnosticeres oftest i 10-40-
årsalderen, men kan debutere senere. Der er en ligelig kønsfordeling, men sygdommen synes at opstå tidligere hos mænd end hos kvinder [9].

I 1999 publicerede European Society of Immunodeficiency (ESID) og the Pan-American Group for Immune Deficiency de første diagnostiske kriterier for CVID (Tabel 1) [10]. De oprindelige ESID-kriterier inkluderede ikke kliniske kriterier, og derfor er der i 2014 udarbejdet reviderede kriterier (Tabel 1). Ifølge de reviderede kriterier udskilles patienter med tegn på betydende T-celledefekt fra CVID-gruppen og klassificeres som havende en kombineret T- og B-celledefekt [11].

Der er ofte en diagnostisk forsinkelse på 5-7 år fra symptomdebut, og mange har på diagnosetidspunktet kroniske lungeforandringer med bronkiektasier [9, 12].

Det kliniske spektrum er meget bredt. Mere end 90% af patienterne med CVID har recidiverende sinopulmonale infektioner. Nogle af patienterne med CVID har noninfektiøse komplikationer i form af autoimmunitet, hyppigst idiopatisk trombocytopenisk
purpura (ITP) eller autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA), splenomegali, granulomatøs inflammation i lymfeknuder, lunger (granulomatøs-lymfocytær interstitiel lungesygdom), milt, lever og tarm samt immunbetinget enteropati og øget forekomst af maligne sygdomme, særligt lymfom- og ventrikelcancer (Tabel 2). CVID bør derfor haves in mente ikke kun hos patienter med recidiverende bakterielle luftvejsinfektioner, men også hos patienter med autoimmune sygdomme som ITP og AIHA samt ved påvisning af granulomatøs inflammation. Ved CVID kan der ses nonnekrotiserende granulomer, der ikke patologisk kan skelnes fra granulomer ved sarkoidose, ligesom man ved CVID kan se en morbus Crohn-lignede tilstand [9, 12, 13].

CVID kan ifølge EUROclass-klassifikationen opdeles efter næsten fravær af B-celler (< 1%), reduceret antal isotypeskiftede memory-B-celler (< 2%), ekspansion af transitional (> 9%) eller CD21-low-B-celler (> 10%). De fleste patienter har et betydeligt nedsat niveau af isotypeskiftede memory-B-celler, ligesom de har reduceret somatisk hypermutation, hvilket er associeret med noninfektiøse komplikationer [9, 12]. Somatisk hypermutation, hvor der introduceres mutationer i B-cellereceptoren, er afgørende for affinitetsmodning, som medfører, at bindingsstyrken af specifikke antistoffer øges [3].

Differentialdiagnostisk skal man hos patienter med et lavt antal eller manglende B-lymfocytter overveje XLA, autosomal recessiv agammaglobulinæmi eller Goods syndrom (tymom og hypogammaglobulinæmi). Hos patienter med svær T-celledefekt må kombineret T- og B-celledefekt haves in mente.

Der kan hos ca. 20% påvises defekter i gener, der
er af betydning for den terminale differentiering af B-celler (ICOS, TACI, CD19, BAFF-R, CD81, CD20, LRBA, IL21, CTLA4, NFKB2, PRKCD), og der vil uden tvivl blive identificeret nye mutationer i andre gener, der er associeret med CVID [14].

Behandlingen er primært substitution med Ig og i nogle tilfælde forebyggende antibiotika. Substitutionsbehandling med Ig har reduceret mortaliteten betydeligt, men patienter, der har CVID og noninfektiøse komplikationer, har forsat en betydelig øget dødelighed [15]. Noninfektiøse komplikationer kan oftest behandles efter sædvanlige retningslinjer med steroid, anti-CD20-antistoffer eller andre immunmodulerende stoffer. I nogle tilfælde kan det være nødvendigt at foretage splenektomi [8, 9, 12].

Selektiv immunglobulin A-mangel

Selektiv IgA-mangel forekommer hyppigt med en prævalens hos voksne på 1:400-600 [3]. ESID’s diagnostiske kriterier er, at patienten skal have alder > 4 år og IgA-niveau < 0,07 g/l samt normalt niveau af IgG og IgM, og sekundære årsager til hypogammaglobulinæmi skal være udelukket. Der er normalt IgG-respons på vaccination. Den genetiske baggrund er ikke kendt, men der er en familiær ophobning af selektiv IgA-mangel og CVID, idet 20-25% af patienterne har en familiær anamnese [16]. Enkelte patienter med selektiv IgA-mangel vil udvikle CVID. Derfor anbefaler nogle eksperter, at patienter med IgA-mangel skal have kontrolleret Ig-niveau årligt [16].

IgA-mangel kan forekomme i kombination med en række andre PID, hyppigst IgG-subklassedefekt eller specifik antistofdefekt (SAD). Omkring 90% er asymptomatiske, men nogle har recidiverende sinopulmonale og/eller gastrointestinale infektioner. Patienter med
selektiv IgA-mangel har en øget forekomst af autoimmune sygdomme som cøliaki, autoimmun tyroiditis, type 1-diabetes mellitus og systemisk lupus erythematosus [16-18].

Der kan afhængigt af kliniske symptomer i enkelte tilfælde være behov for antibiotikaprofylakse og/eller i svære tilfælde substitutionsbehandling med Ig [16].

Immunglobulin G-subklassedefekt

Diagnosen IgG-subklassedefekt med en skønnet prævalens hos voksne på 1:250 er kontroversiel [3, 19]. De diagnostiske kriterier er, at patienten skal have symptomer, være > 4 år og have nedsat niveau (mindst to standardafvigelser) af en eller flere subklasser (IgG1, IgG2, IgG3 og IgG4) samt normalt niveau af total IgG og udelukkelse af sekundære årsager til hypogammaglobulinæmi. IgG2- og IgG3-mangel er de hyppigste IgG-subklassedefekter. Da IgG1 udgør 60% af total IgG, vil mangel på IgG1 ofte medføre nedsat total IgG og dermed hypogammaglobulinæmi. Den kliniske betydning af nedsat eller umåleligt niveau af IgG4 er ukendt. Antistoffer rettet mod polysakkarider tilhører subklassen IgG2, som udgør 20-30% af total IgG, og patienter med IgG2-subklassedefekt har ofte insufficient antistofrespons mod kapselbærende bakterier, som f.eks. pneumokokker, både i forbindelse med naturlig infektion og ved vaccination.

Patienter med symptomatisk IgG-subklassedefekt har typisk recidiverende luftvejsinfektioner med kapselbærende bakterier. Desuden er der en øget forekomst af kroniske lungeforandringer som fibrose og bronkiektasier [20]. Infektionstendensen kan være accentueret ved samtidig forekomst af mannosebindende lektin (MBL)-mangel. IgG-subklassedefekt kan ses i kombination med andre immundefekter, f.eks. selektiv IgA-mangel.

Ud over liberal antibiotisk behandling af infektioner kan der være behov for at give forebyggende antibiotika og/eller i svære tilfælde substitutionsbehandling med Ig [21].

Specifik antistofdefekt

SAD er karakteriseret ved nedsat eller manglende IgG-respons på polysakkaridantigener som Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae og Moraxella catarrhalis trods normal koncentration af IgG, IgA og IgM i serum [3, 22]. Det kliniske billede er præget af recidiverende bakterielle luftvejsinfektioner og øget forekomst af kroniske lungeforandringer i form af bronkiektasier [7]. Samtidig MBL-mangel er associeret med øget risiko for alvorlige infektioner.

Der kan forsøges vaccination med konjugerede vacciner mod pneumokokker og H. influenzae, ligesom man bør være liberal med antibiotisk behandling af luftvejsinfektioner. Der kan i sjældne tilfælde være behov for substitutionsbehandling med Ig.

Hyperimmunglobulin M-syndrom

Hyper-IgM-syndromer er med en incidens på 1:500.000 nyfødte en sjælden og heterogen gruppe af PID og skyldes manglende klasseskift fra IgM til IgG, IgA eller IgE, hvilket medfører IgG- og IgA-mangel med normalt til højt IgM-niveau. Hyper-IgM-syndromer kan nedarves X-bundet eller autosomalt recessivt [23, 24].

Interaktion mellem CD40-ligand (CD40L) og CD40 er af afgørende betydning for T-celleafhængig antistofproduktion. CD40L-defekt, som er X-bundet, udgør
ca. 75% af tilfældene af hyper IgM-syndromer. Både CD40L- og CD40-defekt er kombinerede T- og B-celledefekter, mens defekter i AID, AID C-terminal, UNG, NFkB og PMS2 kategoriseres som B-celledefekter.

Klinisk er lidelsen præget af recidiverende pyogene luftvejsinfektioner. Ved de svære former, CD40L-/CD40-defekt, ses der desuden opportunistiske infektioner som pneumocystpneumoni (PCP) og kronisk diarré forårsaget af Cryptosporidium parvum.

Behandlingen er antibiotika og substitution med Ig. Ved CD40L-/CD40-defekt anbefales PCP-profylakse med sulfamethoxazol med trimethoprim. Allogen stamcelletransplantation bør overvejes [23, 24].

Transitorisk hypogammaglobulinæmi of infancy

Spædbørn har en fysiologisk periode, normalt fra tre- til seksmånedersalderen, fra tabet af maternelle antistoffer, til de selv har en robust antistofproduktion. Denne periode har normalt ingen klinisk betydning. Hos nogle børn varer perioden med hypogammaglobulinæmi ud over seks måneder og er sværere. Dette betegnes transitorisk hypogammaglobulinæmi of infancy. De kliniske symptomer er som ved andre tilfælde af
hypogammaglobulinæmi. Antistofniveauet normaliseres hos de fleste børn i treårsalderen. Der kan i sjældne tilfælde være behov for midlertidig behandling med
immunglobulin [3].

Hypogammaglobulinæmi uden nærmere specifikation

Patienter, der har hypogammaglobulinæmi og ikke opfylder de diagnostiske kriterier for nogle af de andre PAS, og hvor man kan udelukke kombinerede PID og sekundære årsager til hypogammaglobulinæmi, siges at have hypogammaglobulinæmi uden nærmere specifikation. Hvis de har recidiverende infektioner kan der være behov for behandling med antibiotika og Ig efter samme retningslinjer som for de øvrige PAS [3].

DIFFERENTIALDIAGNOSER TIL
PRIMÆRE ANTISTOFMANGELSYNDROMER

De diagnostiske kriterier for flere antistofmangelsyndromer er udelukkelse af sekundære årsager til hypogammaglobulinæmi. Nogle lægemidler kan inducere nedsat Ig-niveau, ligesom hypogammaglobulinæmi kan være associeret med proteintab, infektionssygdomme og maligne hæmatologiske sygdomme [3].

En række PID, der ikke er klassificeret som PAS, specielt kombinerede T- og B-celledefekter kan ligeledes være associeret med nedsat produktion af IgG-, IgA-, IgM- eller IgG-subklasser (Tabel 3).

SAMMENFATNING

PAS er en heterogen gruppe og udgør 50-60% af de primære immundefekter. De fleste patienter har recidiverende sinopulmonale infektioner. Screening for PAS kan foregå i almen praksis ved måling af IgG-, IgM-, IgA- og IgG-subklasser. Ved mistanke om PAS skal der henvises til pædiatere eller infektionsmedicinere til videre udredning og behandling [25].

Korrespondance: Carsten Schade Larsen. E-mail: carslars@rm.dk

Antaget: 24. oktober 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 26. februar 2018

Interessekonflikter: