Procalcitonin som markør for svære bakterielle infektioner hos børn

Hos børn kan tegn på svær bakteriel infektion være uspecifikke. I disse situationer kan klinikeren have brug for en paraklinisk markør for invasiv bakteriel infektion. Procalcitonin (PCT) er en lovende markør for svær bakteriel infektion hos børn og kan hos svært syge børn have prognostisk betydning for forløbet af infektionen. PCT er i de fleste publicerede arbejder bedre end C-reaktivt protein (CRP), når man skal skelne mellem virale og svære bakterielle infektioner hos børn med neonatale infektioner, børn med sepsis og meningitis og børn med bakterielle pneumonier. PCT stiger hurtigere end CRP, og ved gentagne målinger over de første 12-24 timer efter indlæggelsen reagerer PCT hurtigere end CRP. Endelig falder PCT hurtigere end CRP efter påbegyndt relevant antibiotikaterapi. Derved kan klinikeren i situationer med mange konkurrerende årsager til akut dårlige patienter formentlig få yderligere oplysninger om forløbet af den svære bakterielle infektion. Hos det akut syge barn kan PCT have betydning i den kliniske beslutningsproces, såfremt analysen er lige så tilgængelig som CRP og leukocyt- og differentialtælling.

Hos børn er de kliniske tegn på sepsis ofte atypiske og anderledes end hos voksne, derfor har det særlig stor betydning at finde parakliniske markører for svær invasiv bakteriel sygdom hos børn. C-reaktivt protein (CRP) har i mange år været anvendt som parameter for invasiv bakteriel infektion, men dels er CRP forhøjet ved en række inflammatoriske tilstande, som ikke skyldes bakteriel infektion, dels reagerer CRP først efter 12-24 timer, således at en initial CRP-bestemmelse ikke er tilstrækkelig sensitiv som indikator for bakteriel sepsis [1].

Procalcitonin (PCT) blev første gang beskrevet som en markør for bakteriel sepsis hos børn i 1993 [2], da man fandt, at børn med svære bakterielle infektioner havde meget høje PCT-koncentrationer i serum, mens koncentrationen var meget lav hos børn uden invasiv infektion. Siden har man i mange studier undersøgt PCT som markør for invasiv bakteriel infektion og sammenlignet den med andre »infektionsmarkører« [3-6].

Formålet med denne oversigtsartikel er at vurdere PCT som markør for svære bakterielle infektioner og PCT-koncentrationens kliniske anvendelighed i forhold til andre markører hos svært syge børn, hvor sædvanlige infektionstegn ofte er uspecifikke.

Procalcitonin

PCT er et protein bestående af 116 aminosyrer og er et prohormon til calcitonin med en molekylærmasse på 13 kDa. Koncentrationen i serum stiger i løbet af 3-4 timer efter indgift af bakteriel lipopolysakkarid, når en peak- værdi efter seks timer og holder sig på et plateau op til 24 timer, hvorefter koncentrationen falder med en halveringstid på 25-30 timer. Produktionen foregår formentlig i leverceller og monocytter, hvor ekspressionen kan moduleres af forskellige proinflammatoriske cytokiner (TNFα , Il-1β , IL2 og IL6). Endvidere er PCT's fysiologiske rolle i den inflammatoriske proces også ukendt [3].

Analysemetode for procalcitonin

Koncentrationsbestemmelse af PCT foregår ved et immunoluminometrisk assay (Brahms Diagnostica GmbH) og kan foretages på 20 mikroliter serum i løbet af to timer. Der findes endvidere et semikvantitativt assay til bedside- brug. Her skelnes mellem følgende PCT-koncentrationer: < 0,5 ng/ml, 0,5-2 ng/ml, 2-10 ng/ml og > 10 ng/ml [7].

Procalcitonin ved neonatale infektioner

I neonatalperioden er tidlig diagnostik og behandling af sepsis af stor betydning for barnet, især hos de immunkompromitterede immature, hvor incidensen af sepsis er på over 20% [8]. Symptomer og tegn på sepsis i neonatalperioden og hos det præmature barn kan være meget uspecifikke [9]. Hverken leukocyttal eller CRP ved symptomdebut har tilstrækkelig høj sensitivitet eller specificitet som markør for sepsis hos nyfødte [1]. Tidlig udelukkelse af neonatal sepsis kunne betyde kortere indlæggelse, mindre antibiotikaforbrug og derved mindre risiko for udvikling af resistente bakteriestammer [9].

I neonatalperioden ændrer normalværdierne for PCT sig fra time til time inden for de første 48 timer. Efter fem dage er højeste normalværdi 0,5 ng/ml, og denne normalværdi gælder for børn i resten af barnealderen og for voksne [10]. Normalværdier for PCT er uafhængige af bl.a. gestationsalder, fødselsvægt, asfyksi, fødselsmåde og en række andre neonatale variable. Kun børn af diabetiske mødre havde signifikant højere PCT-normalværdier [10].

Der findes en række undersøgelser af PCT som sepsismarkør i neonatalperioden [10-15].

Chiesa undersøgte den prædiktive værdi af PCT, interleukin 6 (IL6) og CRP hos 185 konsekutivt indlagte, kritisk syge nyfødte og præmature på mistanke om tidlig sepsis (inden for 48 timer efter fødslen). Både sensitivitet og specificitet af PCT for neonatal sepsis var højere end for CRP og IL6. Ved anvendelse af PCT-værdierne efter 48 timer fandtes en specificitet på 100% [12].

Ved sen neonatal sepsis hos 23 børn (3-30 dage efter fødslen) fandtes en sensitivitet og en specificitet af PCT-koncentration i serum (grænseværdi 2 ng/ml) på 100%, men i dette arbejde blev der ikke foretaget sammenligning med CRP [10]. Enguix har hos neonatale børn 3-30 dage gamle fundet, at både CRP og PCT var af værdi til at skelne septiske børn fra ikkeseptiske børn [13]. CRP er i studier af tidlig og sen neonatal sepsis vist at have høj sensitivitet og prædiktiv værdi, når man anvendte værdier gentaget 24 timer og 48 timer efter initial vurdering [1].

Franz [14] fandt hos 197 konsekutivt valgte neonatale børn, at kombinationen af interleukin 8 (IL8) og CRP var bedre end PCT til tidlig påvisning af bakteriel infektion. Imidlertid er IL8-analysen mere resursekrævende end både CRP og PCT og endvidere tog man ikke højde for aldersspecifikke normalværdier for PCT inden for de første levedage.

I et skandinavisk studie fra 2002 fandt man, at PCT var nyttig som hjælp til diagnostik af neonatal sepsis, men ikke bedre end CRP eller forholdet mellem det immature neutrofiltal og totale neutrofiltal [11]. I dette arbejde blev der imidlertid heller ikke taget hensyn til forskellige grænseværdier inden for de første 48 levetimer.

I flere arbejder har man fundet negative prædiktive værdier af PCT på 93-100% [11, 16]. Ved en høj negativ prædiktiv værdi kan man på basis heraf muligvis reducere antibiotikabehandlingens længde.

Hos voksne har man fundet, at PCT var en prognostisk parameter for fatal udgang hos patienter med septisk shock [17]. Hos neonatale fandtes i et studie signifikant højere PCT hos de børn, der senere døde af infektion, end hos dem, der overlevede infektionen [18].

Konklusion: PCT synes i de fleste publicerede undersøgelser at være mere sensitiv og specifik end CRP og andre akut fase-reaktanter til diskriminering af sepsis i neonatalperioden. Der savnes dog studier, der i behandlingsoplægget tager hensyn til PCT-koncentrationen og derved viser, at anvendelse af PCT bidrager enten til forbedret overlevelse for patienter eller til en ændret antibiotikabehandling hos syge nyfødte.

Procalcitonin ved meningitis

Hos større børn med meningitis kan de sædvanlige symptomer, kliniske fund og laboratoriemæssige resultater være usikre, især hvis patienten har fået insufficient antibiotikabehandling. Der er fundet betydeligt overlappende initiale CRP-koncentrationer hos patienter med bakteriel og viral meningitis [19]. I det først publicerede studie om PCT hos selekterede børn med viral og bakteriel meningitis fandtes der ingen overlappende PCT-værdier mellem børn med bakteriel meningitis og børn med viral meningitis, derimod fandtes der overlappende værdier for leukocyttal i spinalvæsken og CRP-koncentration i serum [20].

Børn med feber og petekkialt udslæt formodes ofte at have meningokoksepsis og/eller meningokokmeningitis, og initial behandling iværksættes tit på den baggrund. En ikke ubetydelig del af disse børn har dog virale sygdomme, og antibiotikabehandling kunne udelades, såfremt man havde en tilstrækkelig følsom parameter for meningokoksepsis. Carrol fandt, at PCT var mere sensitiv og havde en bedre negativ prædiktiv værdi end CRP og især totalt leukocyttal til at skelne mellem ± meningokoksygdom hos 108 børn med feber og hududslæt [21]. Andre forfattere har også fundet, at værdien af PCT var højere hos børn og voksne med meningokoksygdom og shock end hos patienter uden tegn på shock [22, 23].

Konklusion: PCT synes at være bedre end CRP til at skelne børn med meningokoksygdom fra børn med et viralt betinget petekkialt udslæt.

Procalcitonin ved sepsis og bakteriæmi

I forskellige undersøgelser rapporteres der om forskellige tærskelværdier, over hvilke man med PCT med stor sandsynlighed kan prædiktere sepsis.

I en undersøgelse af 175 børn indlagt på børneintensiv afdeling med tegn på svær infektion fandtes, at man ved en PCT-koncentration > 2 ng/ml ved indlæggelsen kunne identificere alle børn med bakteriel meningitis eller septisk shock. Således var både sensitivitet og negativ prædiktiv værdi 100%, hvilket var signifikant højere end for CRP.

Imidlertid var den positive prædiktive værdi af PCT > 2 ng/ml for meningitis og septisk shock kun 69% [24].

I et andet studie fandtes sensitivitet for bakteriæmi, bakteriel meningitis eller sepsis på 95% og specificitet på 94% ved en PCT-koncentration på 1 ng/ml hos 360 børn indlagt med feber [25].

Konklusion: PCT synes at være mere følsom som parameter for sepsis eller svær invasiv bakteriel infektion hos børn end CRP. Hvilken tærskelværdi for PCT, der har størst klinisk betydning, er ikke godtgjort.

Procalcitonin ved urinvejsinfektioner

Urinvejsinfektioner er almindelige hos småbørn, hvor tid- lig og hurtig diagnostik samt behandling af pyelonefrit er af stor betydning for at undgå parenkymbeskadigelse, der senere kan føre til udvikling af hypertension og kronisk nyrefunktionsnedsættelse [26]. Hos det lille barn er det ofte vanskeligt at skelne mellem øvre og nedre urinvejsinfektion [27].

Hos børn med verificeret urinvejsinfektion har man fundet, at man med PCT kunne forudsige pyelonefrit bedømt ved dimercaptosuccinylsyre (DMSA)-scintigrafi med en sensitivitet og specificitet på 74% og 85%, mens de tilsvarende værdier for CRP var henholdsvis 68% og 55% [28]. Også andre har fundet god korrelation mellem høj PCT og pyelonefrit [27, 29]. Imidlertid fandtes PCT og CRP at være under detektionsgrænsen hos henholdsvis 26% og 32,3% af børnene med pyelonefrit [28], hvilket reducerer den praktiske kliniske værdi af begge analyser hos børn med urinvejsinfektion.

Konklusion: Høj PCT har god korrelation til pyelonefrit, men på basis af en lav PCT kan man ikke finde de børn med nedre urinvejsinfektion, der kan behandles med peroral antibiotika, og som ikke behøver at få foretaget DMSA-scintigrafi. PCT kan således ikke anvendes som supplement til andre biokemiske undersøgelser til udredning og behandling af urinvejsinfektioner hos børn.

Procalcitonin ved bakteriel pneumoni

Pædiatriske akutmodtagelser får henvist et stigende antal børn med feber og luftvejssymptomer til vurdering. Da det ofte er forholdsvis urutinerede læger, der foretager den første vurdering af det henviste barn, kunne der være behov for en markør, der er tilstrækkelig sensitiv og specifik til, at man kan skelne bakterielle fra virale pneumonier. Hertil er røntgenundersøgelse af thorax og rutinelaboratorietest (leukocyt- og neutrofiltal samt CRP) ikke specifikke nok [19].

I et fransk studie fandt man hos 66 indlagte med kliniske og røntgenologiske tegn på pneumoni, at PCT var signifikant mere sensitiv og specifik til påvisning af bakteriel pneumoni end CRP [30].

I et finsk studie af indlagte børn med pneumoni fandt man imidlertid kun en sensitivitet på 24% og en specificitet på 90% ved PCT på 1 ng/ml til differentiering mellem pneumokok-pneumoni og viruspneumoni. De ætiologiske mikrobiologiske diagnoser hvilede imidlertid på serologiske test [31]. I et nyligt publiceret studie konkluderede man, at PCT ikke havde nogen plads i diagnosen af bakteriel pneumoni hos børn i den primære sundhedssektor [32]. Patientmaterialet stammede imidlertid fra 1980-1981, hvor den ætiologiske diagnose primært hvilede på antistofbestemmelser. Endvidere er der formentlig forskel på patientmaterialet i det finske studie og i den franske undersøgelse, hvor man vurderede børn henvist til indlæggelse på et sygehus [30]. Patientpopulationen i det franske studie er formentlig mere i overensstemmelse med det klientel, der henvises af praktiserende læger til vurdering på de danske børneafdelingers akutmodtagelser.

Konklusion: De forskellige konklusioner på undersøgelser af PCT som paraklinisk parameter for bakteriel pneumoni hos børn viser, at PCT skal vurderes i en veldefineret patientpopulation. Den franske undersøgelse viste, at PCT er mere sensitiv og specifik end CRP hos børn indlagt for pneumoni. Hvorvidt PCT er bedre end CRP til at bistå den pædiatriske reservelæge i akutmodtagelsen til at skelne bakterielle pneumonier fra virale pneumonier, bør undersøges i en prospektiv konsekutiv undersøgelse af børn henvist til observation for pneumoni i danske pædiatriske akutmodtagelser.

Summary

Procalcitonin as a marker of severe bacterial infection in children

Ugeskr Læger 2004;166:3804-3807

In children, the signs of severe bacterial infection may be nonspecific. In such a situation the clinician may need a fast, sensitive and specific marker of the infection. Procalcitonin (PCT) is a promising marker of invasive bacterial infection in children and may have prognostic significance for the infection's outcome. The majority of publications on neonatal sepsis, sepsis and meningitis after the neonatal period and bacterial pneumonia have concluded that PCT is a sensitive and specific marker of severe bacterial infections and generally better than CRP in differentiating between viral and bacterial infections. The increase in PCT after the start of infection is faster than that of CRP, and within the first 12-24 hours after admission the PCT increases faster than the CRP. Furthermore, the decrease in PCT after the initiation of appropriate antibiotic the rapy is faster than that of CRP. In a clinical situation with many competing causes of severe illness, serial measurements of PCT may provide further information on the infectious disease. There are a number of well-defined clinical situations (e.g., neonatal sepsis, sepsis and meningitis after the neonatal period and bacterial pneumonia) in which PCT may be a significant marker of bacterial infection, provided that analysis is readily available.

Henrik Schrøder, Børneafdelingen, Skejby Sygehus, Århus Universitetshospital, DK 8200 Århus N. E-mail: hsa@sks.aaa.dk

Antaget: 10. december 2003

Interessekonflikt: ingen angivet