Profylaktisk antimykotisk behandling af kritisk syge

Forekomsten af invasive mykoser blandt indlagte patienter har været stigende over de seneste årtier [1]. Der har primært været fokus på invasive mykoser blandt immunsuprimerede patienter, herunder patienter med neutropeni og organtransplanterede patienter, men også blandt kritisk syge har forekomsten været stigende. I amerikanske undersøgelser er det påvist, at op mod 2% af alle patienter indlagt på intensivafdelinger har candidæmi på et tidspunkt under indlæggelsen [2].

Kritisk syge udgør en heterogen gruppe af patienter, der ofte er kendetegnet ved at have en række risikofaktorer for invasiv mykose, bl.a. centrale venekatetre, bredspektret antibiotikabehandling, dialyse og parenteral ernæring [3, 4]. Komplikationer til abdominalkirurgiske indgreb er ligeledes en risikofaktor for invasiv mykose og kræver ofte intensiv terapi [3]. Invasive mykoser diagnosticeres ofte sent i forløbet, idet kliniske tegn og symptomer er ukarakteristiske, og de almindeligt tilgængelige diagnostiske test har lav sensitivitet og specificitet. Det medfører, at relevant antimykotisk behandling iværksættes sent, hvilket kan være en af årsagerne til den høje dødelighed på op mod 40% blandt kritisk syge med invasive mykoser [3]. Man har i tidligere undersøgelser påvist, at profylaktisk antimykotisk behandling nedsætter risikoen for invasive mykoser hos neutropene patienter [5, 6], og der har derfor været stigende interesse for profylaktiske tiltag mod invasive mykoser hos kritisk syge patienter [7].

Gennemgang af Cochrane-review

I et Cochrane-review af Playford et al foretog man en metaanalyse af alle klinisk kontrollerede undersøgelser, hvori effekten af profylaktisk antimykotisk behandling til kritisk syge patienter uden påvist neutropeni kunne vurderes [7]. Patienter i de inkluderede undersøgelser skulle være indlagt på en intensivafdeling eller for nylig, have gennemgået et større abdominalkirurgisk indgreb. Undersøgelser, hvori der indgik hiv-patienter, kræftpatienter, organtransplanterede patienter og neonatale børn, blev ekskluderet. De primære endepunkter for metaanalysen var incidens af påviste invasive mykoser og død. Patienterne blev fulgt til udskrivelse fra intensivafdelingen eller til ophør af behandlingsperioden. De sekundære endepunkter var incidens af klinisk mistænkte invasive mykoser, superficielle mykoser, svampekolonisering, invasiv mykose med resistente Candida -stammer, kolonisering med resistente Candida -stammer og alvorlige bivirkninger af den antimykotiske behandling.

I metaanalysen inkluderede man 12 undersøgelser med i alt 1.606 patienter. I otte undersøgelser sammenlignede man fluconazol med placebo eller ingen antimykotisk behandling, og i fire undersøgelser sammenlignedes ketoconazol med placebo. I en enkelt undersøgelse udgjorde den antimykotiske behandling et supplement til selektiv gastrointestinal dekontaminering. Otte af de 12 studier var helt eller delvist finansieret af lægemiddelindustrien.

Resultater

I de 11 undersøgelser, hvori der var data for total mortalitet, varierede denne fra 0% til 54%. I en undersøgelse fandt man en 59% reduceret mortalitet blandt patienter, der var randomiseret til profylaktisk antimykotisk behandling i forhold til placebogruppen (relativ risiko (RR): 0,41 95% konfidensinterval (KI): 0,20-0,83]. I de øvrige undersøgelser kunne der ikke påvises en sikker association mellem profylaktisk antimykotisk behandling og mortalitet. Samlet viste metaanalysen en reduceret mortalitet på 24% (RR: 0,76 95% KI: 0,59-0,97) blandt patienter, der var profylaktisk behandlet med antimykotika, sammenlignet med placebogruppen.

I otte fluconazol- og to ketoconazolundersøgelser præsenteredes der data for incidensen af invasive mykoser. Denne varierede i behandlingsgrupperne fra 0% til 41%. Fluconazol (RR: 0,41 (95% KI: 0,32-0,71)), men ikke ketoconazol (RR: 0,30 (95% K): 0,07-1,31)] reducerede sikkert incidencen af invasive mykoser, om end resultaterne må tolkes med forbehold på grund af de relativt små studiepopulationer. Resultatet af metaanalysen viste en reduktion i incidensen af invasive mykoser på ca. 50% (RR: 0,46 (95% KI: 0,31-0,68)).

Hvad de sekundære endepunkter angår, fandt man ingen effekt af profylaktisk antimykotisk behandling på incidensen af påviste eller klinisk mistænkte invasive mykoser eller af superficielle mykoser. Incidensen af svampekolonisering var ikke overraskende reduceret i behandlingsgruppen i forhold til placebogruppen, mens incidensen af invasive mykoser med resistente Candida -stammer og kolonisering med resistente Candida -stammer var ens i behandlings- og placebogruppen. Man fandt ikke øget risiko for alvorlige bivirkninger af den antimykotiske behandling. Resultaterne af de sekundære endepunkter må dog tolkes med stor varsomhed pga. de relativt små studiepopulationer og det lave antal udfald.

Diskussion

I Cochrane-review' et fandt man, at profylaktisk antimykotisk behandling var associeret med reduceret mortalitet og incidens af invasive mykoser hos kritisk syge patienter. I Danmark anvendes profylaktisk antibiotika, herunder antimykotika, kun i begrænset omfang til kritisk syge patienter, hvilket blandt andet skyldes en veludbygget klinisk mikrobiologisk service. På alle større intensivafdelinger deltager kliniske mikrobiologer dagligt i monitorering og planlægning af den antibiotiske behandling i tæt samarbejde med intensivafdelingens læger. Dermed sikres der en rationel og optimal antibiotisk behandling.

Resultaterne af metaanalysen må endvidere tolkes med forbehold. Der foreligger kun få og relativt små klinisk kontrollerede undersøgelser af effekten af profylaktisk antimykotisk behandling på udfaldet af kritisk sygdom. Man har derfor måttet definere kritisk sygdom bredt som indlæggelse på intensivafdeling eller nylig større abdominalkirurgisk operation. På grund af denne brede definition inkluderedes studier med heterogene studiepopulationer, dvs. studiepopulationer med væsentlige forskelle i patienternes grundsygdom, sværhedsgraden af akut sygdom, antallet af konkurrerende sygdomme og behandlingsregimener. Netop problemet med heterogene studiepopulationer er en meget væsentlig faktor i tolkningen af resultater fra klinisk kontrollerede undersøgelser af intensiv terapi [8]. Dertil kommer, at det praktisk og etisk kan være vanskeligt at gennemføre egentligt dobbeltblindede undersøgelser med kritisk syge patienter, og at det er vanskeligt at fastholde ustabile intensivpatienter i de behandlingsregimener, randomiseringen foreskriver. En gennemgang af de 12 inkluderede undersøgelser viser disse metodologiske problemer; studiepopulationerne varierede fra patienter, der havde perforeret abdominalt hulorgan og intet dokumenteret behov for intensiv terapi, til svært sep tiske intensivpatienter. Kun tre undersøgelser var egentligt dobbeltblindede, i kun syv undersøgelser analyseredes data i henhold til intention to treat -princippet, og i to undersøgelser var der et frafald på mere end 10% efter randomisering. Heterogeniteten mellem de 12 inkluderede undersøgelser øgedes derudover af, at der ikke fandtes en internationalt accepteret definition på invasiv mykose, da hovedparten af studierne blev gennemført [9].

Forfatterne af review' et anfører, at metaanalysen kan være behæftet med publikationsbias, idet der er mistanke om, at små undersøgelser med negativt resultat ikke er publiceret [7]. En sådan bias ville medføre en overvurdering af effekten af profylaktisk antimykotisk behandling.

I tidligere studier har man påvist, at kritisk syge patienter med invasive mykoser har høj dødelighed, men det er uvist, om den høje dødelighed skyldes invasive mykoser eller sværhedsgraden af den tilgrundliggende kritiske sygdom [9]. På den baggrund kan det ikke klart konkluderes, at forebyggelse af invasive mykoser vil medføre en forbedret overlevelse hos kritiske syge patienter. Det er i den forbindelse interessant, at man i tidligere metaanalyser af effekten af profylaktisk antimykotisk behandling af andre højrisikopatienter, dvs. patienter med neutropeni [5] og organtransplanterede patienter [10], ikke har kunnet påvise en mortalitetsreduktion ved profylaktisk antimykotisk behandling.

Konklusion og perspektivering til danske forhold

På trods af Cochrane-review' ets lovende resultater, reduceret incidens af invasiv mykose og reduceret mortalitet hos kritisk syge patienter, der er profylaktisk behandlet med antimykotika, er der fortsat ikke belæg for at indføre rutinemæssig profylaktisk antimykotisk behandling af alle kritisk syge patienter på danske intensivafdelinger. Det skyldes til dels de ovenfor påpegede metodologiske begrænsninger i Cochrane-review'et, og dels at det med den nuværende viden på området ikke er muligt at opstille generelle retningslinjer for identifikation af patienter, der er i højrisiko for at få invasiv mykose og dermed primært ville kunne profitere af profylaktisk antimykotisk behandling. Vurderingen af risikoen for invasiv mykose og dermed behovet for profylaktisk antimykotisk behandling må derfor fortsat bero på et klinisk skøn, indtil klinisk kontrollerede undersøgelser er foretaget med henblik på sikker opsporing af risikopatienter [7]. Endvidere er de økologiske problemer ved indførelsen af profylaktisk antimykotisk behandling ikke tilstrækkeligt belyst, og konsekvenserne af en eventuel udvikling af multiresistens er ukendt. De lovende resultater i dette Cochrane-review er dog et vigtigt udgangspunkt for nye klinisk kontrollerede undersøgelser af effekten af profylaktisk antimykotisk behandling af specifikke grupper af kritisk syge patienter, f.eks. abdominalt opererede patienter eller patienter med svær sepsis eller septisk shock. Forskelle mellem præparater, doseringer og administrationsveje bør undersøges, og de økologiske konsekvenser bør som nævnt belyses nærmere.

Korrespondance: Steffen Christensen, Klinisk Epidemiologisk Afdeling, Århus Universitetshospital, DK-8000 Århus C.
E-mail: sc@dce.au.dk

Antaget: 2. maj 2007

Interessekonflikter: Ingen angivet