Prognostisk værdi af N-terminal pro B-type natriuretisk peptid hos patienter med stabil iskæmisk hjertesygdom - sekundærpublikation

Vi undersøgte relationen mellem N-terminal pro B-type natriuretisk peptid (NT-proBNP) og risikoen for død i en population af 1.034 patienter, der havde stabil iskæmisk hjertesygdom og var henvist til Rigshospitalet med henblik på elektiv koronararteriografi. I opfølgningsperioden døde 288 patienter. Risikoen for død var betydeligt øget med stigende værdier af NT-proBNP ( hazard ratio for fjerde kvartil vs. første kvartil var 2,4 (95% konfidensinterval:1,5-4)). Denne øgede risiko var uafhængig af konventionelle kardiovaskulære risikofaktorer og venstre ventrikel systolisk dysfunktion.

B-type natriuretisk peptid (BNP) er et peptidhormon, der fortrinsvis udskilles fra ventriklernes myokardium ved øget belastning. Det syntetiseres som et inaktivt prohormon (proBNP), der deles i det aktive hormon BNP og den inaktive N-terminale del (NT-proBNP). BNP virker blandt andet vasodilaterende, diuretisk, natriuretisk og hæmmende på renin-angiotensin-aldosteron-systemet [1]. Imidlertid kan også kardial iskæmi være en betydende faktor for stimulation af syntesen af BNP og NT-proBNP [2]. BNP og NT-proBNP er nu begge veletablerede markører, der anvendes i den kliniske udredning af hjertesvigt, og begge er stærke prognostiske markører hos patienter med hjertesvigt og hos patienter med akut koronart syndrom. Vi undersøgte, om NT-proBNP var relateret til risiko for død hos patienter med stabil iskæmisk hjertesygdom, og hvorvidt denne relation var uafhængig af venstre ventrikel dysfunktion og angiografisk verificeret koronarsygdom.

Materiale og metoder

Dette er et prospektivt observationelt studie af den prognostiske værdi af NT-proBNP i en stor konsekutivt udvalgt population af patienter med kronisk iskæmisk hjertesygdom. Patienterne havde symptomer eller tegn på iskæmisk hjertesygdom og blev henvist til Rigshospitalet i perioden fra den 1. februar 1991 til den 1. februar 1993 med henblik på elektiv koronararteriografi. I alt 1.034 patienter med enten angina pectoris og/eller en positiv arbejdstest og/eller en positiv myokardieskintigrafi og tilgængelige værdier af NT-proBNP blev inkluderet i studiet. Ved indgangen i studiet fik alle patienter udført en koronararteriografi og ventrikulografi med registrering af klinisk signifikante koronarstenoser og beregning af venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF). Tidligere kardiovaskulær sygdom, hjertesvigt, diabetes og rygning blev registreret. Umiddelbart forud for arteriografien blev der taget blodprøver med patienten fastende med henblik på måling af fasteplasmaglukose, lipider og kreatinin. NT-proBNP blev målt ved hjælp af en kommercielt tilgængelig immunoassay (Elecsys proBNP, Roche Diagnostics). Kreatinin-clearance er beregnet ved hjælp af Cockcroft and Gault-ligningen korrigeret for køn [3]. Alle patienter blev fulgt op den 1. august 2001 med registrering af død ved hjælp af en elektronisk søgning i Det Centrale Personregister. Undersøgelsen er godkendt af den Videnskabsetiske Komité for Københavns Amt (KA 93-125). Alle patienter afgav informeret samtykke forud for deltagelse i undersøgelsen.

Dataanalyser

Forskelle i karakteristika ved indgangen i studiet i henhold til kvartiler af NT-proBNP blev analyseret ved hjælp af χ2-test for diskrete variable og Wilcoxon- eller Kruskal-Wallis-test for kontinuerte variable. Sammenhængen mellem NT-proBNP og død blev undersøgt ved hjælp af Cox' regressionsanalyse. Vi brugte SAS version 8.2 til alle statistiske analyser.

Resultater
Karakteristika ved indgangen i studiet

Karakteristika for patienterne ved indgangen i studiet inddelt i kvartiler af NT-proBNP kan ses i Tabel 1. NT-proBNP var generelt forhøjet med medianværdi på 169 ng/l (interkvartilinterval 63-456). Med stigende NT-proBNP-værdier var patienterne ældre, havde i højere grad haft tidligere myokardieinfarkt og havde højere prævalens af 3-kar-sygdom og hovedstammestenose vurderet ved koronararteriografi. Patienter med NT-proBNP-værdier i øverste kvartil havde mere diabetes end patienter med NT-proBNP-værdier i laveste kvartil. LVEF, body mass index (BMI) og kreatinin-clearance var lavere med stigende NT-proBNP-værdier.

NT-proBNP og mortalitet

Efter en median opfølgningstid på 9,2 år var 288 (28%) patienter døde. Den mediane værdi af NT-proBNP var lavere blandt de patienter, der overlevede, end blandt dem, som var døde (120 ng/l vs. 386 ng/l, p < 0,0001). Kaplan-Meier-estimater for overlevelse i kvartiler af NT-proBNP er vist i Figur 1.

I en multivariabel Cox' regressionsanalyse, kontrolleret for potentielle konfunderinger, var NT-proBNP en uafhængig prædiktor for død. Patienter med NT-proBNP-værdier i anden kvartil havde en hazard ratio (HR) på 1,5 (95% konfidensinterval (KI): 0,94-2,6; p = 0,09), patienter med NT-proBNP værdier i tredje kvartil havde en HR på 1,9 (95% KI: 1,2-3,0; p = 0,007), og patienter med NT-proBNP værdier i fjerde kvartil havde en HR på 2,4 (95% KI: 1,5-4,0; p < 0,0001) i forhold til patienter med NT-proBNP-værdier i første kvartil. NT-proBNP bidrog med yderligere prognostisk information ud over alder, køn, familiær forekomst af iskæmisk hjertesygdom, tidligere eller nyligt myokardieinfarkt, angina pectoris, Canadian Cardiovascular Society (CCS)-klasse, hypertension, diabetes, mistanke om hjertesvigt, tidligere revaskularisering, rygning, resultat af arbejdstest, BMI, kreatinin-clearance, plasmalipider, LVEF, venstre ventrikel slut-diastolisk tryk og graden af angiografisk koronarsygdom.

Yderligere undersøgelser af patienter med LVEF henholdsvis over og under 60% viste de samme resultater.

Diskussion

Resultaterne af dette studie viser, at NT-proBNP målt umiddelbart forud for koronararteriografi hos patienter med stabil iskæmisk hjertesygdom er øget og bidrager med betydelig prognostisk information om totalmortalitet. Dette er uafhængigt af invasive målinger af LVEF og graden af aterosklerose vurderet ved koronararteriografi.

Disse resul tater bidrager ud over den aktuelle viden om den prognostiske værdi af NT-proBNP hos patienter i baggrundspopulationen, patienter med akut koronart syndrom og patienter med hjertesvigt nu også til at inkludere den store population af patienter med stabil iskæmisk hjertesygdom.

Vores resultater understøtter tidligere resultater, der viser, at koncentrationen af NT-proBNP er øget hos patienter med koronar hjertesygdom [4, 5]. Imidlertid brugte vi modsat tidligere studier angiografisk verificeret koronarsygdom til diagnosticering af prævalent koronar hjertesygdom. Vi fandt, at NT-proBNP var positivt korreleret til graden af koronar aterosklerose vurderet ved koronararteriografi, uafhængigt af LVEF. I tidligere studier har man påvist, at iskæmi per se hellere end iskæmiinducerede ændringer i venstre ventrikels vægtension stimulerer syntesen af BNP, men de involverede mekanismer er endnu ukendte [6]. Patienter med stabil iskæmisk hjertesygdom er karakteriseret ved at have intermitterende episoder af myokardial iskæmi. Akut myokardieinfarkt er associeret med aktivering af det neurohormonale system, hvilket medfører en stigning i koncentrationen af de natriuretiske peptider [7]. BNP og NT-proBNP har vist sig at være associeret med iskæmi vurderet ved arbejdstest [8] og stiger i forbindelse med forbigående iskæmiske episoder under perkutan transluminal koronar angioplastik (PTCA) [9]. Desuden har man i to studier fundet øget BNP-genekspression i myokardiet under iskæmi [2, 10], hvilket tyder på, at øgede værdier af BNP/NT-proBNP kan være forårsaget af myokardial iskæmi. Resultaterne af dette studie understøtter denne hypotese yderligere, idet vores resultater var uafhængige af LVEF, venstre ventrikel slut-diastolisk tryk og graden af karsygdom vurderet ved koronararteriografi.

I dette studie blev LVEF bestemt ved ventrikulografi. Imidlertid havde over halvdelen af patienterne haft tidligere myokardieinfarkt og havde derfor risiko for abnorm venstre ventrikel-geometri. Dette kan medføre en risiko for overestimering af LVEF. I tidligere studier har man dog fundet en relativ god overensstemmelse mellem LVEF bestemt ved ekkokardiografi og ventrikulografi. Der er dog stadig en mulighed for, at øgede NT-proBNP-værdier hos patienter med formodet normal LVEF reflekterer venstre ventrikel-remodellering, der kun kan detekteres ved hjælp af for eksempel magnetisk resonans-skanning.

Konklusion

NT-proBNP er øget hos patienter med stabil iskæmisk hjertesygdom og er uafhængigt associeret med risikoen for død. Yderligere studier vil vise, om behandlingsstrategier styret af NT-proBNP-værdier vil bidrage til at nedsætte risikoen for sygdom og død hos disse patienter, og om NT-proBNP herefter vil blive inkluderet i den rutinemæssige kliniske risikostratificering af disse patienter.

Charlotte B. Kragelund, Kardiologisk-endokrinologisk Klinik E, H:S Frederiksberg Hospital, DK-2000 Frederiksberg. E-mail: kragelund@dadlnet.dk

Antaget: 7. december 2005

Interessekonflikter: Per Rossen Hildebrandt har modtaget consulting- og undervisningsbidrag fra Roche Diagnostics

Taksigelser: Charlotte Kragelund har modtaget bevilling fra Hjerteforeningen (stipendie nummer 00-2-10-22011) og fra Apotekerforeningen. Roche Diagnostics har bevilget assay kits og målt NT-proBNP.

This article is based on a study first reported in the New England Journal of Medi-cine 2005;352:666-75.

Artiklen bygger på en større litteraturgennemgang. En fuldstændig litteraturliste fremgår af originalpublikationen og kan fås ved henvendelse til forfatterne.