Protonmagnetisk resonans-spektroskopi til vurdering af kognitive forstyrrelser

Strukturelle magnetisk resonans (MR)-skanninger er baseret på rumlige frekvensforskelle i signalet fra vævet. Frekvensen er ligefrem proportional med magnetfeltets styrke, og udviklingen i 1970'erne af metoder til at tilføre og kontrollere variationer (gradienter) i MR-skannerens magnetfelt banede således vejen for den kliniske anvendelse af MR. Peter Mansfield og Paul Lauterbur fik Nobelprisen i medicin og fysiologi i 2003 for dette. Forskellige kemiske stoffer er tillige karakteriseret ved små frekvensforskelle i signalet, hvilket skyldes ganske små variationer i bidraget fra de omgivende elektroner til feltet og dermed til den samlede magnetisering. Disse frekvensforskelle kan måles med MR-spektroskopi (MRS), der således er en noninvasiv metode til kemisk analyse af vævet.

Resultatet af denne analyse kan erkendes visuelt i et spektrum med signalstørrelsen som ordinat og frekvensen som abscisse (Figur 1). For at gøre frekvensaksen uafhængig af feltstyrken og dermed lette sammenligninger imellem skannere angives frekvensen som det kemiske skift (chemical shift) målt i parts per million (ppm), som udtrykker afvigelsen i frekvensen sammenlignet med en arbitrær reference [2]. I et sådant spektrum angiver placeringen af toppen langs abscissen, hvilken metabolit der er tale om, og arealet under kurven er proportionalt med mængden af den pågældende metabolit i vævet. Resultaterne opgøres tillige som forholdet mellem forskellige metabolitter eller kan under visse antagelser omregnes til koncentrationer eller institutionelle enheder.

Ved MRS kræves der små, mobile molekyler i høje koncentrationer (>0,1 mM), hvilket begrænser antallet af metabolitter, det er muligt at undersøge. Antallet og nøjagtigheden afhænger derudover af den valgte metode og skannerens feltstyrke. Ved både kort og lang ekkotid ses der tre metabolitter i et proton-MR-spektrum: N-acetylaspartat (NAA) ved 2,01 ppm, kreatin (Cr) ved 3,04 ppm og kolin (Cho) ved 3,22 ppm [3]. Målinger af disse få metabolitter har kunnet bidrage med en del ny patofysiologisk viden inden for en række sygdomme. Da funktionerne af disse metabolitter ikke er kendt fuldt ud, og forekomsten tillige varierer imellem individer i forskellige områder af hjernen og med alderen, skal fortolkninger af mulige patologiske forandringer tages med visse forbehold. Det er imidlertid en udbredt opfattelse, at NAA kan betragtes som en markør for levedygtige neuroner [2], idet NAA hos udvoksede individer kun kan påvises i neuroner (soma, dendritter og aksoner). Tab af NAA kan således skyldes tab af neuroner. Reversible forandringer kan forklares ved aksonal regenerering, reversibel neuronal (eller mitokondriel) dysfunktion eller pseudonormalisering på grund af atrofi. Reversibelt eller blivende interstitielt eller intracellulært ødem samt elektrolytforstyrrelser og leverpåvirkning kan også vanskeliggøre fortolkningen. Markante tab af NAA er beskrevet ved forskellige sygdomstilstande. Ved eksempelvis multipel sklerose kan der ses et fald i NAA i tilsyneladende normal hvid substans ned til omkring 50% og i læsionerne helt ned til 20% af niveauet i normalt væv. Dette er i overensstemmelse med de histopatologiske fund, hvor der kan ses massive tab af aksoner [4].

Cr er markør for intakt cellulær energimetabolisme, og forhøjet Cho ses ved øget membranmetabolisme (myelin- eller membrannedbrydning) og gliose. Laktat er som regel ikke målbart i den normale hjerne, men kan ses ved visse patologiske tilstande omkring 1,33 ppm [3]. Ved hypoksi stiger den anaerobe energiproduktion ved glykolyse med en overproduktion af laktat til følge. Forhøjet laktat ses også ved mitokondriedefekter, pyrovatdehydrogenasedefekt og accelereret glukoseomsætning [2].

MR-spektra kan måles fra et enkelt kasseformet volumen ad gangen (single-voxel-spektroskopi) eller fra flere volumina, der kan dække hele eller det meste (Figur 1) af hjernen (chemical shift imaging, CSI eller billeddannende spektroskopi).

Ved single-voxel-spektroskopi undersøges der fra en til flere hundrede ml væv. Fordelene ved metoden er, at lokale justeringer er mulige, den er hurtig og let at udføre, og der kan måles på flere metabolitter [2] ved korte ekkotider (eksempelvis 20 ms). På den anden side kan det være vanskeligere at adskille metabolittoppene fra den makromolekylære baggrund, end det er ved CSI. Der findes dog metoder til håndtering af dette. De største ulemper er, at regionerne skal vælges før målingerne, og forskellige typer væv (patologisk og normalt væv, grå og hvid substans) samt cerebrospinalvæske skal ofte inkluderes.

Med CSI er det muligt at måle lokale metabolitforandringer i irregulære volumina valgt efter skanning og måle metabolitter globalt fra store dele af hjernen efter eksklusion af vanskeligt analyserbare områder (tæt på subkutant fedt, knogle eller luftfyldte hulrum) [1].

Anvendelsen af MRS med hovedvægten på hypoksiske/ iskæmiske skader er tidligere blevet beskrevet i Ugeskrift for Læger [2]. En række sammenhænge mellem metaboliske forandringer målt med MRS og det kognitive funktionsniveau er vist hos normale individer samt ved en række psykiatriske og neurologiske sygdomstilstande [3]. Disse sammenhænge vil kort blive gennemgået i det følgende med hovedvægt på påvisning af ændringer i NAA eller NAA/Cr.

Baggrunden for individuelle forskelle i det kognitive funktionsniveau er ikke velbelyst. Sammenhængene mellem hjernens størrelse, metabolisme eller blodgennemstrømning og kognition har været svage [5]. Med MRS har man imidlertid fundet sammenhænge mellem metaboliske forandringer og resultaterne ved neuropsykologiske undersøgelser. Sammenhænge mellem forekomsten af f.eks. NAA og kognitive funktioner er fundet i en række undersøgelser af normale individer. De fleste af disse studier har været single-voxel-undersøgelser, hvor man har målt metabolitter i grå og/eller hvid substans i forskellige dele af hjernen (cerebellum, frontalt, temporalt eller parieto-occipitalt), eller helhjernemålinger sammenholdt med neuropsykologiske mål som korttidshukommelse, intelligens, visuel hukommelse, opmærksomhed og genkendelse [3]. Undersøgelser af globale metaboliske forskelle sammenholdt med overordnede kognitive mål hos raske savnes.

Ved traumatisk hjerneskade er der vist sammenhænge mellem reduktioner i NAA/Cr og prognosen målt med Glasgow Outcome Scale samt den overordnede kognitive funktion målt med neuropsykologiske test, især frontale funktioner, verbal hukommelse og opmærksomhed [6].

Ved temporallapsepilepsi har man ligeledes fundet reduk-tioner i NAA/Cr. Disse var relateret til anfaldshyppigheden og succesfuld lobektomi førte til reduktion i anfaldshyppig-heden og normalisering af NAA/Cr samt forbedringer i det kognitive funktionsniveau [7]. Ved skizofreni ses reduktionerne i NAA/Cr specielt i den præfrontale grå substans, og disse forandringer er relateret til problemer med korttidshukommelse og opmærksomhed [8]. NAA/Cr-reduktioner kan påvises i de fleste dele af hjernen ved aids-relateret demens i modsætning til hos normalindivider eller aids-patienter uden kognitive forstyrrelser [9], og reduktioner i NAA ses også ved Alzheimers demens [10]. Endelig har vi ved tidlig multipel sklerose kunnet påvise sammenhænge mellem globale NAA/Cr-mål og overordnede kognitive funktioner sammensat af målinger fra et batteri af neuropsykologiske test (endnu ikke publicerede data). Ændringer i andre metabolitter som Cho, myo-Inositol eller glutamin + glutamat har lige-ledes kunnet påvises hos patienter med kognitive forstyrrelser inden for en række lidelser. Herunder hepatisk encefalopati, aids-demens og Alzheimers demens [3].

En række sammenhænge mellem metabolitforandringer og kognitiv dysfunktion er således påvist ved forskellige sygdomstilstande. Dette beviser imidlertid ikke eksistensen af direkte årsagssammenhænge mellem for eksempel globale diffuse NAA-tab og det overordnede kognitive funktionsniveau eller mellem lokale metaboliske forandringer og tab af specifikke funktioner. Dels kan målinger af ratioer ved billeddannende spektroskopi vanskeliggøre fortolkningerne af, hvilke metabolitter og dermed hvilke patofysiologiske mekanismer der er afgørende for udviklingen af de målbare neuropsykologiske forandringer, dels kan patologiske forandringer i områder, der ikke undersøges ved single-voxel-spektroskopi spille en rolle og dermed vanskeliggøre fortolkningerne. På den anden side eksisterer der mulige mekanismer, hvormed man kunne forklare de påviste relationer mellem NAA-niveau og det kognitive funktionsniveau: 1) neurondød, 2) nedsat neuronal metabolisme, 3) reduceret volumen af dendrittræet og 4) reduceret myelin [3].

Da NAA (i det fuldt udviklede centralnervesystem) kun findes i neuroner, kan lokale eller globale tab af NAA være et udtryk for celledød, hvilket fører til målbare reduktioner i det kognitive funktionsniveau, når hjernens evne til adaptation overskrides. Et højere antal neuroner kan være korreleret med højere intelligens eller en bedre score ved de neuropsykologiske test. Større neuroner med højere ledningshastighed indeholder muligvis mere NAA. NAA-tab kan også skyldes nedsat neuronal metabolisme, idet NAA dannes i mitokondrierne og er forbundet med adenosintrifosfatproduktion og iltomsætningen, hvilket tyder på en forbindelse mellem koncentrationen af NAA og den neuronale metabolisme. Størrelsen af neuronernes dendrittræ kan også hænge sammen med mængden af NAA, og endelig synes NAA at spille en rolle i syntesen og vedligeholdelsen af myelin. Reduceret myelintykkelse kan føre til nedsat transmissionshastighed [3]. Disse forklaringer er dog spekulative, og de faktiske mekanismer bør søges afklaret i fremtiden.

De fremtidige udfordringer i anvendelsen af MRS ligger i at standardisere metoderne, således at de kan anvendes klinisk på tværs af centre og MR-skannere. Herefter bør metoderne implementeres i større undersøgelser, for at man kan vurdere den sande værdi i forbindelse med diagnosticering og vurdering af prognose ved de sygdomme, hvor der allerede er påvist sammenhænge imellem de metaboliske forandringer og ændringer i de kognitive funktioner.

MRS er allerede anvendt som markør til vurdering af, om nye eller eksisterende behandlinger kan beskytte mod udviklingen af kognitive forstyrrelser ved for eksempel aids-behandling. Spektroskopiske MR-metoder må forventes at få stigende betydning i fremtiden inden for en række sygdomme.

Henrik Kahr Mathiesen, MR-afdelingen, H:S Hvidovre Hospital, DK-2650 Hvidovre. E-mail: henrikm@drcmr.dk

Antaget: 13. juni 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelser: Scleroseforeningen og Direktør Ejnar Jonasson, kaldet Johnsen og Hustrus Mindelegat takkes for økonomisk støtte.