Pseudomembranøs kolitis forårsaget af en toksin B-positiv og en toksin A-negativ Clostridium difficile-stamme

Clostridium difficile (CD) er årsag til 10-25% af tilfældene af antibiotikakorreleret diare (AAD) og den hyppigste årsag til pseudomembranøs kolitis (PMC) [1]. CD-infektion spænder fra asymptomatisk bærertilstand over mild diare til i værste fald fulminant pankolitis med toksisk megacolon og perforation [2, 3].

CD er en anaerob grampositiv sporedannende stav og findes som toksinproducerende eller som apatogen ikketoksinproducerende [3]. CD-toksinerne enterotoksin A og cytotoksin B [1, 3, 4] er cytotoksiske og kan fremkalde nekrose og ulceration i colonslimhinden. Dog ses der asymptomatiske bærere af toksinproducerende CD [2].

Langt de fleste toksinproducerende stammer danner begge toksiner, men enkelte stammer producerer kun toksin A eller toksin B. CD påvises i Danmark ved dyrkning af fæces, og kun få steder undersøges der for toksin. I udlandet foretages der oftest påvisning alene af toksin A. Det samme gælder for de få steder i Danmark, hvor fæcesprøver undersøges for toksin-antigen. Dette indebærer, at diare forårsaget af infektion med kun toksin B-producerende CD vil forblive udiagnosticeret. I de senere år er der påvist en stigende frekvens af toksin B-positive og toksin A-negative stammer, 0,2% i USA, 1,5% i Frankrig op til 12,5% i Japan [1, 4]. Betydningen af disse stammer er diskuteret, idet man i dyreforsøg har vist, at de er nonpatogene [1]. De seneste år er der dog beskrevet flere tilfælde af PMC forårsaget af kun toksin B-positive CD-stammer [1, 4]. Diagnosen PMC stilles ved skopi og biopsi, men hvis diagnosen er usikker, er påvisning af CD og dets toksin oftest bekræftende for PMC.

Her beskrives et dansk tilfælde af PMC forårsaget af en toksin B-positiv og toksin A-negativ CD-stamme.

Sygehistorie

En 81-årig kvinde, i det væsentlige rask, blev behandlet med ampicillin og erytromycin af egen læge for pneumoni og senere med cefuroxim under indlæggelse. Efter udskrivelse fik hun tiltagende diare, kvalme og mavesmerter. Efter tre uger havde hun daglig op til 15 vandtynde diareer uden blod eller slim med udtalte mavesmerter. Efter genindlæggelse sås der ved sigmoideoskopi pseudomembranøse forandringer og vulnerabel let blødende slimhinde (Figur 1). Pga. hypotension blev patienten overført til et andet sygehus. Ved ankomst fandtes: temperatur 37,9 °C, blodtryk 85/55 mmHg, leukocytter 33,2 × 109/l og C-reaktivt protein (CRP) 267 mg/l. Abdomen var meteoristisk med udtalt ømhed. På mistanke om PMC og sepsis blev der påbegyndt behandling med intravenøst givet ampicillin, gentamicin og metronidazol. Pga. manglende respons ændredes behandlingen til vancomycin 250 mg × 4 i kapsler suppleret med metronidazol og cipro-floxacin givet intravenøst. Resultatet af en bloddyrkning var negativt. En oversigt af abdomen viste colondilatation, fortykkelse af tarmvæggen uden fri luft eller toksisk megacolon. Fæcesdyrkninger for patogene tarmbakterier viste negative resultater. Enzymimmunanalyse (EIA) til påvisning af CD-toksin A viste negativt resultat. Biopsier fra colon var forenelige med PMC, men ikke sikkert diagnostiske, hvorfor der blev sendt fæces til yderligere undersøgelse på H:S Rigshospitalet. Her blev en toksin B-producerende CD-stamme påvist ved dyrkning og cytotoksisk celleanalyse i McCoy-celler. Efter en uge normaliseredes patientens tilstand med faldende CRP og leukocyttal. Der blev fortsat givet vancomycin som monoterapi. Efter 14 dages behandling blev antibiotika seponeret, og patienten blev udskrevet efter 27 dages indlæggelse.

Diskussion

De fleste sygdomsfremkaldende CD producerer både toksin A og toksin B. I Danmark foretages der kun få steder rutinemæssig toksinundersøgelser. I de tilfælde, hvor der alene anvendes EIA til toksin A-bestemmelse direkte på fæces, vil der være risiko for falsk negativt resultat, hvis infektionen er forårsaget af kun toksin B-producerende CD.

Toksin B kan påvises dels ved en cellulært cytotoksisk analyse (CCA), som er guldstandard (sensitivitet og specificitet 100% i hamstermodeller [5]), og dels ved EIA, hvormed man påviser både toksin A og toksin B (sensitivitet 92,2%, specificitet 100% sammenlignet med CCA [4]).

Mistanke om CD-infektion bør i sig selv medføre overvejelser om seponering af antibiotika eller evt. specifik behandling af CD. Mange steder anvendes metronidazol som førstevalg til behandling af CD-korreleret diare. Argumenterne for valget kan bl.a. være prisen og den teoretiske risiko for selektion af vancomycinresistente enterokokker. Imidlertid ses behandlingssvigt, der formentlig til dels skyldes, at metronidazol meget hurtigt absorberes og optages systemisk efter peroral indgift, hvorfor koncentrationen i colon og dermed i fokus er lav og uvirksom.

Vancomycin givet per os anbefales derfor som førstevalg ved PMC, hvor patienten er truet og akut kirurgi overvejes [3, 5].

Hvis metronidazol anvendes som førstevalg ved PMC, bør der ved manglende klinisk respons efter 2-3 dage skiftes til vancomycin [3].

De oprindelige anbefalinger, der vedrørte PMC forårsaget af CD, refererer til den parenterale vancomycin givet peroralt. Senere blev vancomycinkapsler introduceret specielt til CD-kolitis, men egne erfaringer har vist behandlingssvigt hos patienter behandlet med kapsler. Dette kan måske forklares ved manglende udskillelse af vancomycin fra kapslerne hos patienter med voldsomme diareer og dermed kort transittid. Peroral vancomycin gives bedst ved at opløse en ampul vancomycin a 500 mg i sterilt vand. Initialt gives 500 mg fire gange daglig. Når der er klinisk effekt (ofte inden for 3-4 dage) fortsættes der med halv dosis i yderligere fem dage. Der er, så vidt vi ved, aldrig publiceret en sammenlignende undersøgelse af effekten af vancomycinkapsler og opløst vancomycin givet intravenøst til behandling af CD-kolitis.

Den her refererede sygehistorie understreger vigtigheden af at foretage yderligere diagnostiske test til påvisning af CD, hvis der er mistanke om PMC. Endelig anbefales det, at man ved mere end to dages behandlingssvigt med metronidazol skifter behandling til peroral vancomycin.

Summary

Pseudomembraneous colitis caused by a toxin A- B+ strain of Clostridium difficile

Ugeskr Læger 2006;168(17):1634-1635

We describe a case of pseudomembraneous colitis (PMC) caused by a toxin A- B+ strain of Clostridium difficile (CD). In Denmark only a few laboratories investigate for toxin production, and if they do, the t oxin A enzyme immunoassay (EIA) is the test generally used when testing for CD. This toxin A negative but toxin B positive strain thus remains undetectable.

If CD-associated diarrhea is clinically suspected and tests for toxin A are negative, infection with a toxin A- B+ strain should be considered. Further diagnostic tests such as cellular cytotoxicity assays or toxin A/B EIA should be performed. The standard treatment of PMC in severely ill patients should be vancomycin, administered orally.

Lars Jakobsen , Spinkebjerg 24, DK-7400 Herning. E-mail: larsj@dadlnet.dk

Antaget: 14. juni 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet