Radikal prostatektomi versus observation for lokaliseret prostatacancer

Den optimale behandling af patienter med tidlig, lokaliseret prostatacancer har længe været kontroversiel. Den lange naturhistorie, forstået som det ubehandlede forløb, har gjort det vanskeligt at vurdere effekten af behandling i tidlige faser af sygdommen. I Skandinavien og specielt i Danmark har vi i mange år holdt fast ved en ekspekterende strategi, hvor patienter med symptomløs og ikkemetastaserende prostatacancer blot blev observeret for så, hvis canceren progredierede til et avanceret og symptomgivende stadie, at sætte ind med en endokrin manipulation, der konceptuelt er en palliativ terapi.

Med introduktionen af prostataspecifikt antigen (PSA) i slutningen af 1980'erne blev flere mænd diagnosticeret med prostatacancer på et tidspunkt, hvor canceren var lokaliseret. Baseret på traditionel kirurgisk-onkologisk strategi og amerikanske erfaringer med kirurgisk behandling blev radikal prostatektomi indført i Danmark i 1995 som behandling for lokaliseret prostatacancer hos yngre patienter (<65-70 år) med >10 års forventet overlevelse.

Beslutningen om at indføre dette indgreb, der er behæftet med en risiko for bivirkninger såsom erektiv dysfunktion og urininkontinens, blev diskuteret (1, 2). Argumentet mod at påbegynde radikal prostatektomi var, at der ikke forelå tilstrækkelig evidens for, at indgrebet ville nedbringe den sygdomsspecifikke morbiditet og mortalitet. Indgrebet har dog vundet fodfæste i Danmark, og i 2002 er der skønsmæssigt blevet udført 150-175 radikale prostatektomier fordelt på 4-5 centre.

Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG), en samarbejdsgruppe under Nordisk Urologisk Forening, har for nylig fejret 20-års-jubilæum. Gruppen har været særdeles aktiv og har iværksat flere store fællesnordiske muliticenterundersøgelser, der omhandler behandling for prostatacancer. Et af de mest ambitiøse er SPCG-4, hvor patienter med klinisk lokaliseret prostatacancer i perioden 1989-1999 blev randomiseret til radikal prostatektomi eller observation. Da radikal prostatektomi ved studiets begyndelse ikke blev udført i Danmark og kun sjældent i Norge, deltog kun svenske og finske afdelinger suppleret med en enkelt islandsk i undersøgelsen.

Med en median opfølgningstid på 6,2 år er den første analyse af undersøgelsen for nylig blevet publiceret (3). Undersøgelsen er den første af sin art; den er velgennemført, og resultaterne har vakt betydelig opmærksomhed i urologiske og onkolgiske kredse. I alt 695 evaluerbare patienter med en gennemsnitsalder på 64,7 år blev inkluderet, og det primære effektmål var prostatacancermortalitet. I alt 115 patienter var døde på opgørelsestidspunktet. Antal og årsager i de to arme fremgår af Tabel 1 . Med en komplet opfølgning af alle patienter og en analyse, der var baseret på intention-to-treat -princippet reducerede radikal prostatektomi risikoen for død af prostatacancer med 50% (95% sikkerhedsgrænser 9-83%; p = 0,02), og parallelt hermed reduceredes risikoen for at få metastatisk sygdom med 37% (95% sikkerhedsgrænser 4-59%; p = 0,03). Antallet af patienter, der senere blev hormonbehandlet (116 vs. 80), patienter med behov for pallierende strålebehandling (22 vs. 13) og patienter, der måtte underkastes laminektomi for spinalkompression (8 vs. 1), favoriserede radikal prostatektomi. I alt døde 62 mænd i observationsgruppen og 53 i den opererede gruppe af patienter. Denne forskel er ikke statistisk signifikant (p = 0,31).

Denne første analyse er foretaget på et tidligt tidspunkt, hvor kun 16,5% af de evaluerbare patienter er døde, og hvor kun 6,8% er døde af prostatacancer. Forfatterne er da også forsigtige i deres konklusioner og understreger, at der ikke er en signifikant forskel i den samlede overlevelse. Spørgsmålet er dog, om det overhovedet er muligt at opnå en signifikant forskel i overlevelse med så kort en opfølgning, når man tager sygdommens lange naturhistorie og en prostatacancermortalitet på kun 6,6% i betragtning. Jeg finder det derimod overraskende, at der allerede på nuværende tidspunkt kan konstateres en klar og statistisk signifikant forskel i risikoen for død af prostatacancer. Logisk kan radikal prostatektomi kun forventes at føre til helbredelse, når canceren er begrænset til selve prostata. Sådanne tumorer vil også uden behandling have et langt forløb, før de fører til sygdom og død. Man må derfor forvente, at forskellen i cancerspecifik mortalitet vil tiltage med længere tids opfølgning. Dette støttes af, at forskellen i de publicerede data i risiko for både prostatacancerdød og -metastaser synes at tiltage igennem observationstiden.

Steineck et al (4) har publiceret en livskvalitetsundersøgelse af 376 svenske mænd, som indgik i SPCG-4. Forfatterne anvendte et valideret spørgeskema, som blev fremsendt til patienterne mindst 14 måneder efter randomisering (>12 måneder efter radikal prostatektomi). 87% af patienterne responderede mediant fire år efter randomisering. Mens der ikke mellem de to grupper kunne registreres forskelle i den overordnede opfattelse af livskvalitet, forekom erektiv dysfunktion og urinlækage ikke uventet hyppigere hos de opererede. De samme gener var dog ikke sjældne i observationsgruppen, hvoraf fx 45% klagede over erektiv dysfunktion mod 80% af de opererede patienter. Noget tilsvarende gjaldt for urinvejssymptomer, hvor patienterne i observationsgruppen i øvrigt havde mere udtalte obstruktive gener. Resultaterne understreger, at man i overvejelserne om eventuel radikal prostatektomi for lokaliseret prostatacancer bør sammenholde bivirkningerne af indgrebet med bivirkningerne af en eventuel alternativ behandling og/eller symptomer fra en ubehandlet, men progredierende cancer.

Livskvalitet er ikke et statisk begreb. Prioritering af forskellige aspekter af livskvalitet ændres med alder og sygdomsstadie. Den refererede livskvalitetsundersøgelse er foretaget relativt tidligt i patienternes forløb. En tilsvarende vurdering af livskvalitet foretaget på et senere tidspunkt, hvor flere i observationsgruppen oplever progression og måske fjernmetastasering af sygdommen, kan vel tænkes at ændre resultatet.

Skal alle patienter med lokaliseret prostatacancer nu radikalt prostatektomeres? Nej, der vil stadig være patienter, der vil være bedst tjent med ekspekterende behandling. Ældre patienter med enten små, højt differentierede tumorer og/eller med forventet levetid kortere end ti år vil kun undtagelsesvis have fordel af radikal prostatektomi. Der vil således også i fremtiden være behov for omhyggelig og individualiseret rådgivning.

Ikke desto mindre har SPCG-4-studiet og dets foreløbige resultater leveret tungtvejende data til brug i den fremtidige information af patienter med lokaliseret prostatacancer. Vore kolleger i Sverige, Finland og Island må komplimenteres for gennemførelsen af denne enestående undersøgelse. En mere matur analyse om 5-7 år imødeses med spænding.

Reprints: Peter Iversen , urologisk afdeling D, H:S Rigshospitalet.

1. Gøtzsche PC. Skal radikal prostatektomi i ndføres? Med svar af Iversen P. Ugeskr Læger 1999; 161: 3472-3.
2. Gøtzsche PC. Radikal prostatektomi er udokumenteret. Med svar af Iversen P. Ugeskr Læger 1999; 161: 5691-2.
3. Holmberg L, Bill-Axelson A, Helgesen F et al. A randomized trial comparing radical prostatectomy with watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2002; 347: 781-9.
4. Steineck G, Helgesen F, Adolfsson J et al. Quality of life after radical prostatectomy or watchful waiting. N Engl J Med 2002; 347: 790-6.