Radionuklidbehandling af neuroendokrine tumorer

For 20 år siden blev somatostatinreceptor (SSR)-skintigrafi introduceret til diagnostik og stadieinddeling af neuroendokrine tumorer (NET) (Figur 1A ). Det dannede grundlaget for udviklingen af peptidreceptor-radionuklidterapi (PRRT) med radioaktivt mærkede somatostatinanaloger til metastaserede eller inoperable NET [1]. De seneste seks år er godt 100 danske patienter blevet behandlet med PRRT i Basel, Schweiz. Behandlingen er nu hjemtaget og foregår på Rigshospitalet og Århus Sygehus. I denne statusartikel gives en kort gennemgang af Rigshospitalets behandlingsprincip, den praktiske fremgangsmåde, indikationer, kontraindikationer og publicerede resultater for radionuklidbehandling af NET.

Behandlingsprincippet

En syntetisk somatostatinreceptorligand mærkes med en isotop, som udsender betapartikler. Den radioaktive somatostatinreceptorligand binder sig til de SSR, specielt til SSR-2, der udtrykkes hos mere end 80% af NET. Receptorligandkomplekset internaliseres, og tumorcellen/vævet bestråles lokalt via isotopens betahenfald. Princippet er det samme som ved 131 I-behandling af thyroideasygdomme, hvor betahenfald fra 131 I medfører celledød af thyroideacellerne.

Lægemidlet består af tre strukturer: et peptid (somatostatinliganden octreotid eller octreotat), en radioaktiv isotop enten 177 Lutetium (177 Lu) eller 90 Yttrium (90 Y) og en chelator (DOTA), som binder isotopen til peptidet. Aktuelt benyttes især to forskellige lægemidler med hver sin isotop og peptid: 177 Lu-DOTATATE og 90 Y-DOTATOC. Isotoperne har forskellig halveringstid og strålingstype. 90 Y har en halveringstid på 2,7 dage og udsender betapartikler med en »lang« rækkevidde på maks. 11 mm. 177 Lu har en halveringstid på 6,7 dage og udsender betapartikler med en »kort« rækkevidde på maks. 2 mm samt gammastråler, hvilket muliggør billeddannelse med gammakamera og dermed individuel dosimetri ud fra skintigrafibilleder. Affiniteten til SSR er forskellig for peptiderne. Affiniteten ændres yderligere af den radioaktive mærkning, da bindingen til isotopen ændrer peptidets struktur.

Indikationer og kontraindikationer

Da NET ofte frembyder et varieret kirurgisk-medicinsk sygdomsbillede, og der benyttes mange forskellige behandlingsmodaliteter (kirurgi, kemoterapi, antihormonel behandling, bioterapi, embolisering og nu radionuklidterapi), kræves der et tæt multidisciplinært samarbejde. Indikationen stilles ved tværfaglig konference ud fra klinik, biokemi, billeddiagnostik med 111 In-octreotid skintigrafi med single photon emission computed tomography (SPECT)/computertomografi (CT) (lignende peptidligand mærket med isotopen 111 Indium, der udsender gammastråler), CT/magnetisk resonans (MR)-skanning og histologi [1].

Indikationer for PRRT: Inoperabel NET og sygdomsprogression på konventionel behandling, kraftige bivirkninger ved kemo- eller bioterapi, eller mulighed for radikal kirurgi efter downstaging . Kravet til behandling er høj optagelse i de kendte tumorer på 111In-octreotidskintigrafi.

Kontraindikationer : Betydeligt nedsat nyrefunktion (< 50 ml/min/1,73 m2 ), nedsat knoglemarvsfunktion (Hb < 6 mmol/l, leukocytter < 2109 /l, trombocytter < 100109 /l) og nedsat leverfunktion, svær hjertesygdom, forventet levetid < 3 måneder, højt proliferationsindeks (> 50%), dårlig performancestatus, ikke selvhjulpen, graviditet/amning, alder under 18 år.

Praktisk udførelse

Standardregimet på Rigshospitalet for en 177 Lu-DOTATATE-behandlingsserie består af op til fire behandlinger givet med to måneders mellemrum - dvs. at en hel serie varer seks måneder, og i alt gives < 30 GBq 177 Lu-DOTATATE. Regimet er udviklet over en årrække af det førende center, som findes i Rotterdam, og det er afprøvet på > 500 patienter [2]. Den intravenøse indgift af 7,4 GBq 177 Lu-DOTATATE opløst i 100 ml NaCl varer 30 min., og samtidig gives en nyreprotektiv aminosyreopløsning (1 l Vamin) over fire timer, hvilket forkorter opholdstiden af det radioaktive lægemiddel i nyrerne. Patienten forbehandles med antiemetika. Ved hver behandling er patienten indlagt godt et døgn og udskrives, når der ikke er betydende stråling til omgivelserne.

Der foretages gentagne skintigrafier og blodprøver i op til en uge efter indgiften for at beregne stråledosis til tumor og de kritiske organer (nyrer, knoglemarv, lever) med henblik på at bestemme de efterfølgende behandlingsdoser (Figur 1B). Udfordringen består i at opnå tilstrækkelig stor stråledosis til tumorvævet med mindst mulig dosis til de kritiske organer. Ud fra kendskabet til ekstern stråleterapi er den maksimale dosis til de kritiske organer bestemt til 2 Gy for rød knoglemarv og 23 Gy for nyrerne, hvilket ikke overskrides, hvis der indgives < 30 GBq 177 Lu-DOTATATE. Samtidigt opnås tumordoser, som kan variere fra 30 Gy til flere hundrede Gy, afhængigt af tumorstørrelsen, og hvor kraftig optagelsen af 177 Lu-DOTATATE er i tumorerne [3, 4].

Bivirkninger

De forventede bivirkninger ved 177 Lu-DOTATATE-behandling er a) første døgn: kvalme, opkastninger og abdominalt ubehag hos 10-25%, b) træthed i nogle døgn, c) efter uger: let til moderat hårtab, let nyrefunktions- og knoglemarvspåvirkning (nadir efter seks uger), d) sene (måneder-år) alvorlige bivirkninger er sjældne og omfatter myelodysplastisk syndrom, uræmi, pancytopeni, leversvigt (for alle disse gælder, at de ses hos < 1%), og forekomsten afhænger formentligt af, om der tidligere er givet kemoterapi [1] (Tabel 1 ). Både mellem behandlingerne og efterfølgende gennemføres lægesamtaler, kontrol af blodprøver, CT/MR, octreotidskintigrafi og vurdering a f livskvalitet [1].

Resultater af behandlingen

Resultatet af behandlingerne varierer i forskellige undersøgelser, som generelt omfatter små fase-1-2-studier, og det afhænger af patientstatus og tumortype. Behandlingsresponset er større, hvis patienten er i stabil fase frem for i progression. Desuden synes resultaterne at være bedst ved behandling af NET i pancreas [1, 2, 5-7].

I det største studie med 177 Lu-DOTATATE hos 310 patienter med gastroenteropankreatiske (GEP)-NET, hvoraf 43% havde progression, var der tre måneder efter behandlingen komplet remission hos 2%, partiel eller minimal remission hos 44%, stabil sygdom hos 35% og progression hos 20% [2]. Median tid til progression var 40 måneder hos de, der udviste remission eller stabil sygdom.

Resultaterne af 90 Y-DOTATOC-behandling i fire studier med i alt 350 GEP-NET-patienter viste komplet remission hos 0-4%, partiel remission hos 7-23%, stabil sygdom hos 62-83% og progression under behandlingen hos 10-11% [1, 5-7]. I et studie var den mediane tid til progression 30 måneder hos de, der udviste remission eller stabil sygdom [1].

Flere patienter har før behandlingen svære symptomer pga. hormonsekretion fra tumorvæv og stor tumorbyrde, men behandlingen forbedrer livskvaliteten pga. lindring af lokale symptomer og endokrinopatier hos 50-80% [1, 8].

Der foreligger ikke evidens for, om et af lægemidlerne er overlegent til behandling af NET, da sammenlignende studier mangler. Overordnet gælder, at behandlingen sjældent er kurativ, idet få opnår komplet respons, og op til 40% opnår kun minimal eller partiel respons på tumorstørrelsen. Stabilisering af sygdommen i en periode ses hos ca. halvdelen, og progression ses hos 10-20% (Tabel 1).

Behandlinger i Danmark

Behandlingen i Danmark varetages af Rigshospitalet og Århus Universitetshospital. På Rigshospitalet benyttes 177 Lu-DOTATATE, som er udviklet i samarbejde med Hevesy laboratoriet på Risø DTU, hvor det også fremstilles. Århus Universitetshospital benytter 90 Y-DOTATOC, som fremstilles lokalt. Behandlingerne adskiller sig især på to punkter. Der gives to behandlinger med 90 Y-DOTATOC med to måneders mellemrum i et regime, som er udviklet i Basel. Da 90 Y ikke udsender gammastråler, er der færre strålehygiejniske forholdsregler, og der kan ikke foretages skintigrafi på behandlingsdosis, hvilket vanskeliggør individuel dosimetri.

Der er i 2009 udført 46 behandlinger på 16 patienter på Rigshospitalet. De første resultater opgøres tre måneder efter afsluttet behandling og vil kunne foreligge medio 2010.

De to centre samarbejder for at forbedre behandlingen. Mulige fremtidsscenarier er kombinationsbehandling med 90 Y-DOTATOC og 177 Lu-DOTATATE, udvikling af bedre peptidligander og isotoper samt PRRT kombineret med medicinsk behandling [1, 3].

Jann Mortensen , Klinik for Klinisk Fysiologi, Nuklearmedicin og PET, Rigshospitalet, 2100 København Ø.

E-mail: jann.mortensen@rh.regionh.dk

Antaget: 3. februar 2010

Først på nettet: 31 maj 2010

Interessekonflikter: Ingen