Reduceret post partum-blødning efter sublingval misoprostol: et randomiseret dobbeltblindt klinisk studie i et udviklingsland - sekundærpublikation

Post partum-blødning er den hyppigste årsag til mødredødsfald i tredjeverdenslande. Dette randomiserede studie er udført i Guinea Bissau, Vestafrika, med det formål at undersøge effekten af sublingval administration af 600 μg misoprostol på blodtabet i fødslens tredje stadium. Sammenlignet med placebogruppen havde signifikant færre kvinder alvorlig post partum-blødning med et blodtab på ≥1.000 ml (11% vs. 17%; 0,66 (0,45-0,98)) eller ≥1.500 ml (2% vs. 8%; 0,28 (0,12-0,64)). Sublingval misoprostol kan reducere frekvensen af alvorlig post partum-blødning.

I tredjeverdenslande er mange gravide kvinder anæmiske. Mødredødeligheden er fire gange højere blandt svært anæmiske kvinder end blandt kvinder, der ikke er anæmiske [1]. I Guinea Bissau, Vestafrika, har 31% af kvinderne anæmi, og mødredødeligheden er på mere end otte ud af 1.000 kvinder, der har fået levendefødte børn [2]. Den hyppigste dødsårsag er post partum-blødning forårsaget af atonia uteri.

Adskillige medikamenter kan reducere post partum-blødning ved at fremme kontraktionen af uterus. Ergotaminpræparater har været brugt i mange år, men oxytocin er det foretrukne stof i moderne obstetrik. Mange prostaglandinpræparater bliver anvendt som andet- eller tredjevalg. Disse stoffer kræver imidlertid kølig opbevaring for at forblive effektive. Endvidere skal disse uteruskontraherende stoffer gives som injektion. Det kræver sterilt udstyr og uddannelse i sikker administration, hvilket gør det utilgængeligt for de fleste fødende kvinder i tredjeverdenslande.

Misoprostol er en prostaglandin E1-analog, som er varmestabil og kan administreres oralt, vaginalt, rektalt og sublingulat. I et multicenterstudium har man påvist, at misoprostol var mindre effektivt end oxytocin til at reducere det normale blodtab efter fødsel under hospitalsforhold [3]. I alle tidligere studier er der anvendt oral eller rektal administration; men i nyere studier har man påvist, at sublingval administration medfører den højeste peak -koncentration og den bedste biotilgængelighed [4]. På et resursefattigt sundhedscenter i Guinea Bissau, Vestafrika, undersøgte vi, om profylaktisk anvendelse af sublingval misoprostol kunne reducere incidensen af post partum-blødning blandt kvinder.

Metode

På Centre de Saúde de Bandim føder cirka 500 kvinder om året assisteret af fire jordemødre. Jordemødrene kan tilkalde en almen læge ved behov. Hvis der opstår komplikationer, overflyttes patienterne til det nærliggende tertiære Hospital National de Simão Mendes. Overflytningen forsinkes dog ofte på grund af mangel på transportmuligheder. På sundhedscentret er der sædvanligvis ikke elektricitet, og centrets generator fungerer kun halvdelen af tiden på grund af mangel på diesel og løsdele. Der er ingen vandforsyning på sundhedscentret. Det bliver forsynet med basal medicin, men ofte er lagrene tomme, hvorfor pårørende i stedet bliver sendt til apoteket for at hente nødvendig medicin.

Misoprostol og identiske placebotabletter blev produceret af U-liang Pharmaceutical, Taipei, Taiwan, og pakket i 350 kuverter med tre tabletter a 200 μg misoprostol og tilsvarende antal med tre placebotabletter, hvorefter rækkefølgen blev randomiseret.

Kvinderne blev informeret om undersøgelsen, og før fødslen blev de bedt om at vælge en kuvert med medicinen, de senere skulle modtage. Tabletterne blev lagt under kvindernes tunge umiddelbart efter fødslen - for de fleste kvinders vedkommende inden for to minutter efter fødslen. I tilfælde af svær post partum-blødning blev centerets sædvanlige retningslinjer fulgt. I projektperioden var centerets oxytocinforsyning sikret med eksterne midler.

Efter barnet var født og fostervandet kvitteret, blev kvinden placeret på et rent, sugende underlag for at alt blod kunne opsamles. Underlaget blev skiftet så ofte, det var nødvendigt. Kvinden blev liggende på underlaget eller havde et bind på i de efterfølgende 60 minutter. Hæmoglobin blev målt på kapillærblod før og 24 timer efter fødslen ved hjælp af et HemoCue-apparat. Hvis kvinden havde forladt sundhedscentret inden 24 timer efter fødslen, fik hun målt hæmoglobin ved et hjemmebesøg.

Effektmål

Det primære effektmål var post partum-blødning defineret som et blodtab på ≥500 ml. Jordemødrene registrerede potentielle bivirkninger.

Resultater

I alt 661 kvinder blev inkluderet: 330 i misoprostolgruppen og 331 i placebogruppen. Alle, der i studieperioden gennemførte en fødsel på sundhedscenteret, blev inkluderet, og der var ingen frafald i studiegruppen.

Få kvinder i Bissau har en »dåbsattest«, hvilket gør aldersregistrering vanskelig. Den mediane rapporterede alder var 23 år. Den mediane vægt var 61 kg. Der var ingen signifikant forskel på længde af fødslens tredje stadium, fødselsvægt og apgarscore mellem misoprostol- og placebogruppen.

Ud af de 661 kvinder havde 150 (45%) i misoprostolgruppen og 170 (51%) i kontrolgruppen et blodtab på ≥500 ml, relativ risiko 0,89 (0,76-1,04). Det gennemsnitlige blodtab var 10,5% (-0,5-20,4%) mindre i misoprostolgruppen end i kontrolgruppen. Signifikant færre kvinder i misoprostolgruppen (11%) havde alvorlig post partum-blødning med et blodtab på ≥1.000 ml (11% vs. 17%; 0,66 (0,45-0,98)). For blodtab ≥1.500 ml var den relative risiko mellem misoprostolgruppen (2%) og kontrolgruppen (8%) 0, 28 (0,12-0,64). Forskelle i hæmoglobinkoncentration ved indlæggelse og et døgn efter fødslen varierede meget (Tabel 1); hos 33% (218 ud af 661) af kvinderne steg den. Det gennemsnitlige fald i hæmoglobinkoncentration var 0,16 mmol/l (-0,01-0,32 mmol/l) lavere i misoprostolgruppen end i placebogruppen.

Bivirkninger

Signifikant flere kvinder i misoprostolgruppen rapporterede om kulderystelser (57% vs. 24%; 2,43 (1,96-3,01)) og feber (24% vs. 3%; 7,09 (3,84-13,1)). Få kvinder i begge grupper oplevede kvalme, opkastninger eller diare.

Diskussion

Vi forventede i vores styrkeberegning, at 12% af kvinderne i placebogruppen havde et blodtab på > 500 ml, men vores målinger viste, at ikke mindre end 51% af dem havde et blodtab af denne størrelse. Vi redefinerede derfor alvorlig post partum-blødning til at være et blodtab på ≥1.000 ml eller ≥1.500 ml. Efter denne definition havde hhv. 17% og 8% af kvinderne i kontrolgruppen alvorlig blødning. Dette randomiserede dobbeltblindede studium viser således , at rutinemæssig anvendelse af misoprostol havde en beskyttende effekt mod post partum-blødning over 1.000 ml. Endvidere var faldet i hæmoglobinkoncentrationen efter fødslen mindre i misoprostolgruppen.

Sammenligning med andre studier

Som man har rapporteret om i andre studier, var der flere kvinder med kulderystelser og feber i misoprostolgruppen. Jordemødrene beskrev dog disse bivirkninger som forbigående og uden væsentlige gener for kvinderne.

I fire randomiserede, kontrollerede studier har man undersøgt oral og rektal administreret misoprostol mod placebo og ikke fundet nogen signifikant reduktion i antallet af kvinder med post partum-blødning ved en grænse på 500 ml. Forklaringen på dette kan måske findes i Tang et als studium, hvori man undersøgte farmakokinetiske forhold ved hhv. sublingval, oral og rektal adminstration [4]. Peak-koncentration opnåedes hurtigst ved sublingval administration; 26 minutter. Da blødning sædvanligvis stopper inden for ti minutter ved et normalt ukompliceret tredjestadium, kan man derfor ikke forvente nogen særlig effekt af misoprostol ved normal blødning. Ved blødning ud over 15-25 minutter opnås den her beskrevne effekt.

Studiets styrker

De fleste studier af effekten af misoprostolbehandling mod post partum-blødning er utilstrækkeligt blindede, da firmaet, som hidtil har haft patent på stoffet, ikke har været villig til at deltage i forskning inden for det obstetriske område. Man har derfor været henvist til at anvende lignende, men ikke identiske præparater som placebo. Rettighederne er nu udliciterede, hvilket gjorde det muligt at fremskaffe identisk produceret og pakket aktivt stof og placebo.

Måling af blodtab er vanskelig og behæftet med usikkerhed. I flere andre studier er blodtabet estimeret af fødselshjælperne, hvilket sædvanligvis bevirker, at det underestimeres med 30% [5]. Vi har forsøgt at måle blodtabet mere præcist, dog med risiko for at overestimere på grund af tilblanding af fostervand eller for underestimering grundet tab af blod uden for underlaget. Da disse måleusikkerheder må antages at være ligeligt fordelt i de to grupper, har det næppe påvirket resultatet.

Konklusion

På landet i Guinea Bissau føder 75% af kvinderne hjemme, og på verdensplan føder kun ca. 50% på sundhedscentre. Derfor er det nødvendigt at finde strategier, der kan minimere den risiko, der er forbundet med at føde med en utrænet fødselshjælper. I et studie i Indonesien har man fundet det sikkert og relevant at uddele misoprostol til gravide i forbindelse med svangreom-sorg og at uddanne fødselshjælpere i at anvende medicinen på sikker vis [6]. Resultatet af vores randomiserede undersøgelse tyder på, at misoprostol kan spille en vigtig rolle i sådanne strategier. Vi tilråder, at der gennemføres flere studier på sundhedscentre med få resurser og ved hjemmefødsler. Hvis stoffet fortsat viser sig at være effektivt og sikkert, bør sublingval misoprostol tilbydes alle fødende ved begyndelsen af tredjestadium af fødslen, når oxytocin ikke er til rådighed. Kvinderne skal informeres om risikoen for kulderystelser og let feber.

Birgitte Bruun Nielsen, Århus Universitetshospital, Skejby Sygehus, Gynækologisk-obstetrisk Afdeling Y, DK-8200 Århus N. E-mail: birgitte.bruun.nielsen@dadlnet.dk

Antaget: 16. januar 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelser: Tak til FIGO-fonden, Illum Fonden og Rådet for Udviklingsforskning.

This article is based on a study first reported in BMJ 2005;331:723-7.