Reduceret risiko for diabetes og kardiovaskulær sygdom efter fedmekirurgi

På verdensplan er forekomsten af svær overvægt (fedme), defineret som et body mass index (BMI) ≥ 30 kg/m², mere end fordoblet siden 1975 [1]. I Danmark lider 14% af den voksne befolkning af svær overvægt [2]. Tilstanden er en kendt risikofaktor for udvikling af type 2-diabetes [3], og det er derfor ikke overraskende, at prævalensen af type 2-diabetes ligeledes er stigende [4]. Den ugunstige udvikling medfører en tiltagende øget risiko for kardiovaskulær sygdom [5]. Fedmekirurgi kan inducere vægttab, remission af type 2-diabetes og potentielt set også remission af kardiovaskulære tilstande. Hensigten med denne artikel er at give læseren et overblik over den nyeste evidensbaserede viden om effekten af fedmekirurgi på diabetes og kardiovaskulære tilstande samt gennemgå de seneste retningslinjer og potentielt nye indikationer for fedmekirurgi.

FEDMEKIRURGI

Kirurgiske procedurer, som kan inducere et vægttab, betegnes bariatrisk kirurgi (fedmekirurgi). Da formålet med behandlingen ofte er at bedre den metaboliske

risikoprofil, anvendes begrebet metabolisk kirurgi i tiltagende grad [6]. Teknikkerne kan inddeles i restriktive indgreb og restriktive plus malabsorptive indgreb [7]. De oftest anvendte indgreb er adjustable gastric banding (AGB), sleeve-gastrektomi (SG), Roux-en-Y-

gastrisk bypass (RYGB) og biliopankreatisk diversion med duodenal switch (BPDDS) [6]. I Danmark anvendes der stort set kun RYGB og SG [8].

Fedmekirurgi er den mest effektive behandling til at sikre et betydende og blivende vægttab [9]. Dette blev bl.a. illustreret af en metaanalyse af 11 randomiserede kontrollerede studier med 796 patienter med svær overvægt, hvor fedmekirurgi medførte et gennemsnitligt 26 kg større vægttab end ikkekirurgisk behandling (p < 0,001) [9]. Den vægtreducerende og metaboliske virkning er mest udtalt ved BPDDS efterfulgt af RYGB, SG og AGB [10].

TYPE 2-DIABETES

I metaanalysen af Gloy et al rapporterede forfatterne om en signifikant højere remissionsrate af type 2-diabetes hos patienter, der blev behandlet med fedmekirurgi, end hos patienter, der fik ikkekirurgisk behandling

(relativ risiko (RR): 22,1; 95% konfidens-interval (KI), 3,2-154,3; p = 0,002) [9]. Tilsvarende fandt man i en metaanalyse af 11 randomiserede kontrollerede studier med patienter med type 2-diabetes et signifikant større fald i koncentrationen af glykeret hæmoglobin (HbA_1c) i gruppen af patienter, der blev kirurgisk behandlet, end i gruppen, der fik ikkekirurgisk behandling (RR: 1,14%; 95% KI: 0,71-1,57; p < 0,001) [11]. De hidtil udførte randomiserede studier med patienter med type 2-diabetes er opsummeret i Tabel 1. En væsentlig begrænsning ved disse studier har været den relativt korte opfølgningsvarighed på maksimalt to år. I to randomiserede studier har man dog for nylig rapporteret femårsdata (Tabel 2) [12, 13]. I studiet af Mingrone et al indgik 60 patienter, der havde type 2-diabetes, BMI

≥ 35 kg/m² og blev randomiseret til enten medicinsk behandling, RYGB eller BPD (uden duodenal switch) [12]. Efter fem år havde 50% af patienterne i den kirurgiske gruppe (37% i RYGB-gruppen og 63% i BPD-gruppen) fortsat diabetesremission, defineret som fasteplasmaglukoseniveau ≤ 5,6 mmol/l og HbA_1c ≤ 6,5% uden medicinsk behandling. Ingen patienter i den ikkekirurgiske gruppe havde diabetesremission, hvilket også var tilfældet efter to års opfølgning (samlet χ²-test: p < 0,001).

I STAMPEDE-studiet af Schauer et al, det hidtil største randomiserede fedmekirurgistudie med patienter med type 2-diabetes, blev 150 personer med BMI på 27-43 kg/m² randomiseret til enten medicinsk behandling, RYGB eller SG [13]. Efter fem år var forekomsten af diabetesremission, defineret som HbA_1c ≤ 6,5% uden medicinsk behandling 31% hos de RYGB-behandlede, 23% hos de SG-behandlede og 0% hos de medicinsk behandlede patienter (p = 0,003 for RYGB versus medicinsk behandling, p = 0,002 for SG versus medicinsk behandling og p = 0,43 for RYGB versus SG). Anvendelsen af medicinsk behandling i begge disse studier var mindre hos dem, der var blevet behandlet med kirurgi, end hos kontrolpersonerne.

Fundene understøttes desuden af resultaterne af det store svenske kohortestudie, SOS, hvor man inkluderede mænd med BMI ≥ 34 kg/m² og kvinder med BMI ≥ 38 kg/m² [14]. Efter 15 år var diabetesremissionen 30% i kirurgigruppen mod 7% i kontrolgruppen

(p < 0,001), hvilket skal ses i lyset af remissionsrater på hhv. 72% og 16% efter to år.

KARDIOVASKULÆRE RISIKOFAKTORER

Den stigende interesse for at undersøge relationen mellem fedmekirurgi og kardiovaskulær risiko skyldes den velbeskrevne sammenhæng mellem overvægt, type 2-diabetes og kardiovaskulær sygdom [15]. Vest et al gennemgik i en systematisk oversigtsartikel i alt 73 studier (19.543 patienter), hvor man havde undersøgt den kardiovaskulære risikoprofil hos patienter, som blev behandlet med fedmekirurgi [16]. Ved en middelopfølgningstid på knap fem år sås der signifikant bedret glykæmisk kontrol og remission af diabetes hos 73%, hyperlipidæmi hos 65% og hypertension hos 63%. I de beskrevne randomiserede studier fandt man også positive effekter på flere kardiovaskulære risikofaktorer [12, 13]. Både Mingrone et al [12] og Schauer et al [13] fandt en bedring i lipidprofilen ved en eller flere af de kirurgiske teknikker, mens Schauer et al rapporterede om et signifikant fald i urin-albumin/kreatinin-ratioen efter SG.

KARDIOVASKULÆRE TILSTANDE

I en metaanalyse af fire observationelle studier fandt Kwok et al en signifikant reduceret risiko for kardiovaskulære hændelser (odds ratio (OR): 0,54; 95% KI: 0,41-0,70), for myokardieinfarkt (OR: 0,46; 95% KI: 0,30-0,69) og for apopleksi (OR: 0,49; 95% KI: 0,32-0,75) i fedmekirurgigruppen versus kontrolgruppen [17].

Af de inkluderede studier havde SOS den længste medianopfølgningstid på 15 år [18]. Risikoen for det kombinerede endepunkt, myokardieinfarkt og apopleksi, var signifikant mindre hos patienter, som blev kirurgisk behandlet, end hos patienter, der ikke blev

kirurgisk behandlet (justeret hazard ratio (HR): 0,67; 95% KI: 0,54-0,83; p < 0,001). Den kardiovaskulære mortalitet var ligeledes mindsket (justeret HR: 0,47; 95% KI: 0,29-0,76; p = 0,002). Tillige fandt man en reduktion i kardiovaskulære hændelser som koronar, cerebrovaskulær og perifer arteriesygdom (justeret HR: 0,68; 95% KI: 0,54-0,85; p = 0,001) og i mikrovaskulære komplikationer som øjensygdom, nyresygdom og nervesygdom (justeret HR: 0,44; 95% KI: 0,34-0,56;

p < 0,001) efter 18 års medianopfølgning hos patienter, som havde type 2-diabetes ved inklusion [14].

Øvrige kardiovaskulære tilstande, på hvilke fedmekirurgi synes at have en positiv virkning, er atrieflimren (HR: 0,71; 95% KI: 0,60-0,83; p < 0,001) og hjertesvigt (HR: 0,54; 95% KI: 0,36-0,82) [19, 20].

MORTALITET

SOS-investigatorerne har ligeledes påvist en reduktion i total mortalitet ved en middelopfølgningstid på 11 år (justeret HR: 0,71; 95% KI: 0,54-0,92; p = 0,01). Fundet er blevet bekræftet i flere metaanalyser, hvor man har påvist en mortalitetsreduktion på omkring 50% [17, 21].

KOMPLIKATIONER

På verdensplan hører de fedmekirurgiske indgreb til

de hyppigst udførte operative procedurer i mave-tarm-

kanalen og regnes for at være lavrisikoindgreb [6].

Risikoen har desuden været faldende bl.a. grundet stigende erfaring i og anvendelse af laparoskopiske teknikker [22, 23].

Amerikanske data har vist en stabil mortalitetsrisiko under indlæggelse på omkring 0,1% [24]. Buchwald et al påviste i en metaanalyse med 84.931 patienter en 30-dagesmortalitet på 0,28% [25]. Risikoen var højere for BPDDS end for de øvrige operationstyper, og højere for åbne indgreb end for laparoskopiske indgreb. De hyppigste dødsårsager er venøs tromboembolisme

efterfulgt af øvrige kardiopulmonale hændelser og

gastrointestinal lækage [26]. Øvrige perioperative komplikationer er bl.a. intern herniering, infektion og blødning.

Langtidskomplikationer i form af mangeltilstande skyldes typisk en kombination af inadækvat indtagelse og malabsorption, hvilket kan føre til anæmi og osteoporose [27, 28]. Vitaminer og mineraler, der bør indgå i det postoperative tilskud, er opsummeret i Tabel 3.

INDIKATIONER OG PROCEDUREVALG

Sundhedsstyrelsen har i 2017 udgivet en opdateret

National Klinisk Retningslinje for Fedmekirurgi [8].

I denne anbefales det, at fedmekirurgisk vurdering skal tilbydes patienter med BMI > 40 kg/m², uanset om de har fedmerelaterede sygdomme, og patienter, der har BMI > 35 kg/m² og fedmerelaterede sygdomme, herunder type 2-diabetes, infertilitet, knæ- eller hofteledsartrose, søvnapnø eller svært regulerbar hypertension. Der skal forinden uden effekt være forsøgt traditionel livsstilsintervention. Som ved anden kirurgi afvejes fordele og risici, og potentielle kontraindikationer er bl.a. tidligere større operation i den øvre mave-tarm-kanal, svær psykiatrisk lidelse, misbrug og alvorlig komorbiditet, som påvirker den operative risiko. Generelt prioriteres RYGB frem for SG. Patienterne bør følges i hospitalsregi i op til to år og derefter årligt hos egen læge.

De danske retningslinjer afviger på enkelte punkter fra de internationale og amerikanske retningslinjer.

I Danmark frarådes rutinemæssig anvendelse af fedmekirurgi til patienter med svær overvægt og nonalkoholisk leversygdom (steatohepatitis og leverfibrose), da det vurderes, at evidensen herfor er utilstrækkelig [8].

I øvrige retningslinjer anbefaler man dog generelt operation hos denne patientkategori [10, 27, 29]. Endvidere foreslår American Diabetes Association, at fedmekirurgi kan overvejes hos patienter, som har BMI på 30-34,9 kg/m² og svært kontrollerbar type 2-diabetes, og at man kan overveje at sænke BMI-tærsklerne med 2,5 kg/m² hos personer af asiatisk herkomst. Der gives ikke klare anbefalinger for procedurevalg, som bør individualiseres under hensyntagen til lokal ekspertise og det faktum, at større virkning også følges af større bivirkningsrisiko.

PERSPEKTIVER

Fedmekirurgi er den mest effektive metode til skabelse af et stort og blivende vægttab. Tillige er indgrebene mere effektive end medicinsk behandling og livsstilsintervention til sikring af glykæmisk kontrol, diabetesremission og muligvis også til at bedre den kardiovaskulære risikoprofil (Figur 1). Langtidsdata fra randomiserede studier er sparsomme, men overbevisende. Randomiserede data fra studier med kardiovaskulære endepunkter og mortalitet er dog ønskværdige.

Et interessant diskussionspunkt er BMI-tærsklerne.

I STAMPEDE var den gavnlige glykæmiske effekt uafhængig af, om patienternes udgangs-BMI var over eller under 35 kg/m² [12]. I tillæg fandt Wentworth et al en gavnlig effekt af fedmekirurgi hos patienter med type 2-diabetes og moderat overvægt (BMI 25-30 kg/m²) [30]. Dette var på trods af, at man i studiet anvendte AGB, der synes at være den mindst virkningsfulde fedmekirurgiteknik. Det er derfor ikke utænkeligt, at man i fremtiden vil sænke BMI-grænserne og eventuelt individualisere behandlingen på baggrund af flere patientparametre frem for primært at fokusere på rigide BMI-grænser. Hos enkelte patienter recidiverer type 2-diabetes trods opnåelse af fuld remission postoperativt. Når det sker, er tilstanden dog typisk mildere og mere kontrollerbar end den præoperative diabetes. Behandlingen

af disse patienter undersøges p.t. i CARAT-studiet (NCT02912455). Slutteligt ønskes flere randomiserede studier, hvor man sammenligner de forskellige typer af indgreb.

KONKLUSION

Svær overvægt er et tiltagende sundhedsproblem på globalt plan. Flere randomiserede kontrollerede studier med langtidsopfølgning har vist, at fedmekirurgi effektivt kan forbedre den glykæmiske kontrol, herunder fremkalde remission af type 2-diabetes. Observationelle studier har i tillæg vist en overbevisende positiv effekt på kardiovaskulær risiko og mortalitet. Grundet stigende kardiometabolisk byrde på verdensplan må man forvente, at fedmekirurgi vil få en betydningsfuld rolle i behandlingen af disse lidelser.

Korrespondance: Manan Pareek. E-mail: mananpareek@dadlnet.dk

Antaget: 22. februar 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 25. juni 2018

Interessekonflikter: ingen.