Refleksdystrofi

Refleksdystrofi eller complex regional pain syndrome type I er primært en klinisk diagnose, men kan sandsynliggøres af flere parakliniske undersøgelser. Syndromet opstår hyppigst efter bløddelsskader eller frakturer og ses hyppigere hos kvinder end mænd.

Det altovervejende symptom er smerte, men der kan også ses ødem, nedsat bevægelighed, sensibilitetsændringer samt trofiske forandringer i ekstremiteterne.

Patogenesen er ukendt, men de fleste forfattere mener, at det enten drejer sig om forstyrrelser i det sympatiske og sensoriske nervesystem og/eller et øget inflammatorisk respons, formentlig neurogent medieret.

Som det ser ud i dag, har tidlig indsættende behandling med fysioterapi samt behandling med kortikosteroider en gavnlig effekt. Til trods for manglende dokumentation kan de behandlingsprincipper, man primært anvender i behandlingen af neurogene smerter, overvejes. Der mangler dog for alle aspekter omkring sygdommen store, randomiserede, dobbeltblindede undersøgelser.

Definition

Siden Mitchell for første gang i 1864 beskrev de symptomer, vi i dag forbinder med complex regional pain syndrome (CRPS)-type I /refleksdystrofi (RSD), har talrige terminologier været brugt til at beskrive syndromet.

Et revideret system for definition og beskrivelse af RSD blev præsenteret i 1995 (1) og senere ændret til CRPS-type I, der er baseret udelukkende på kliniske kriterier uden relation til en mulig patogenese: 1) syndrom, der opstår efter en initierende skadelig begivenhed, 2) spontan smerte eller allodyni/hyperalgesi, uden afgrænsning til en enkelt perifer nerves territorium og disproportional med den initierende begivenhed, 3) ødem, abnormt blodflow til huden eller abnorm sudomotoraktivitet i den smertende region efter den initierende begivenhed og 4) diagnosen ekskluderes ved tilstedeværelsen af andre tilstande, der kan forklare graden af smerte og dysfunktion (1).

Materiale og metoder

Ved computersøgning på MEDLINE og i Cochrane Library vha. blandt andet følgende søgekriterier »reflex sympathetic dystrophy«, »CRPS-type I«, »CRPS-type I and randomized trial« fandt vi over 2.000 artikler om emnet. Medtaget er de få randomiserede kontrollerede undersøgelser, der findes, samt artikler der søger at belyse patogenese og behandling, og som samtidig har et stort antal patienter i materialet (Tabel 1 ).

Epidemiologi

Der er ikke mange data i litteraturen vedrørende epidemiologien omkring CRPS-type I. (Tabel 2 ) viser fundene fra de i litteraturen eksisterende største undersøgelser.

Symptomer og objektive fund hos voksne

Symptomerne hos patienter med CRPS-type I er en kombination af tegn på sensorisk, motorisk og autonom dysfunktion. Det mest karakteristiske enkeltsymptom er smerte, der er uden relation til det udløsende traume. Smerten beskrives typisk som vedvarende, brændende og provokeres af bevægelse eller stress. Den kan migrere proksimalt på ekstremiteterne.

Der kan endvidere ses misfarvning af huden, ændret hudtemperatur, ødemer, nedsat bevægelighed og kraft, tremor samt hyperhidrose og ændret vækst af hår og negle.

Neurologiske symptomer såsom ændringer i sensibilitet, typisk hyperalgesi og kuldeallodyni ses. Disse er handske- eller strømpeformet i udbredning, altså ikke svarende til en specifik perifer nerves udbredning. Der kan ses tegn på nervepåvirkning som ved karpaltunnelsyndrom, fx positivt Tinels tegn, men symptomerne er ofte mere uspecifikke eller uklare (4) (Fig. 1 ).

Teorier om patogenese

Patogenesen til CRPS-type I er ikke kendt. Der findes mange teorier på baggrund af de mangeartede symptomer, og nogle af de væsentlige er nævnt nedenfor.

Det sympatiske nervesystem

Hudens øgede temperatur på den afficerede ekstremitet i det akutte stadie og den nedsatte temperatur i det kroniske stadie af sygdommen er forsøgt forklaret med ændringer i den sympatiske kontrol af tonus i karrene med øget blodflow til huden tidligt efterfulgt af et fald senere i forløbet (5-7). Nogle forfattere mener, det drejer sig om en sympatisk denervering i starten med efterfølgende hypersensibilisering over for katekolaminer (5-8). Det er ikke klart, hvor på neuroaksen disse forstyrrelser optræder (centralt eller perifert), eller om det drejer sig om en kombination.

Øget inflammatorisk respons/neurogen inflammation

Den specifikke mekanisme til denne inflammatoriske proces er ikke kendt.

Ved en prospektiv undersøgelse af 829 patienter med CRPS-type I finder man hos 95% i den akutte fase de klassiske symptomer på inflammation (4).

Det er vist med mærket polyklonalt IgG, at patienter med CRPS-type I har øget vævsakkumulering af disse makromolekyler (9).

Histologisk og spektrofotometrisk undersøgelse viser tegn på oxidativt stress (10, 11).

Der er i et studie fundet signifikant højere indhold af laktat i vævet hos patienter med CRPS-type I, hvilket tyder på vævshypoksi (12).

I et prospektivt studie har man påvist tegn på øget frigørelse af calcitoningenrelateret peptid (CGRP) og substans P (SP) hos patienter med CRPS-type I (13).

Spinal hypersensibilitet

Skade på nervesystemet på et hvilket som helst sted på neuroaksen kan i visse tilfælde medføre kronisk smertetilstand med såkaldte neurogene smerter. Symptomerne er forskellige fra patient til patient, ligesom smertemekanismerne kan være forskellige og variere hos den enkelte patient (14). Efter nerveskade øges input til dorsalhornene i medulla spinalis og medfører frigørelse af glutamat og SP, og derved øges neuronernes excitabilitet og responset til efterfølgende stimuli. Dette fænomen kaldes central/spinal hypersensibilisering og kan være årsagen til symptomer såsom hyperalgesi og spredning af smerte ud over en enkelt nerves territorium, symptomer der ses ved CRPS-type I (14, 15).

Psykologisk lidelse/genetisk disposition

I en metaanalyse fra 1992 (16) synes der ikke at være bevis for sammenhæng mellem psyke og CRPS-type I. Det tyder på, at der er en sammenhæng mellem vævstype HLA-DQ1 og udvikling af CRPS-type I (17).

Diagnose

CRPS-type I er primært en klinisk dia gnose, men yderligere diagnostiske metoder kan sandsynliggøre tilstanden, der specielt i sin tidlige fase er vanskelig at differentiere fra andre neurogene og inflammatoriske tilstande.

Kliniske kriterier

Ifølge International Association for the Study of Pain (IASP)-definitionen for CRPS er de kliniske kriterier for CRPS-type I som nævnt i definitionsafsnittet. Efterfølgende er der lavet undersøgelser, hvori det er fundet, at man ved at inkludere ændringer i trofik og motorik kan bedre validiteten af kriterierne (18).

Diagnostiske metoder
Måling af hud temperatur og svedproduktion

Et prospektivt, men ikke randomiseret studie af 102 patienter finder signifikant korrelation mellem kliniske tegn på CRPS-type I og autonome test (19).

Trefaseknoglescintigrafi

I en litteraturanalyse af materialet vedrørende trefaseknoglescintigrafi konkluderer forfatterne, at scintigrafi ikke skal bruges som diagnostisk kriterium, men kan bruges differentialdiagnostisk (20).

Hæmodynamiske undersøgelser

Forfatterne til en prospektiv undersøgelse af 50 patienter med CRPS-type I konkluderer, at undersøgelse med laser Doppler kan hjælpe i diagnosticeringen af CRPS-type I (21).

Røntgen

Det mest karakteristiske fund er plettet osteoporose distalt, specielt periartikulært. Fundene bliver formentlig først tydelige sent i forløbet, ses ikke i alle tilfælde, og kan også ses ved andre tilstande.

Blodprøver

Der er ikke specifikke biokemiske ændringer.

MR-scanning

I et retrospektivt studie af 50 patienter med CRPS-type I har man påvist periartikulært knoglemarvsødem ved MR-scanning. Dette kan bruges differentialdiagnostisk (22).

Behandling
Fysioterapi

I et prospektivt randomiseret kontrolleret studie af 135 patienter med CRPS-type I har man fundet, at fysioterapi reducerer smerte og øger mobiliteten hos patienter med sygdomsvarighed på under et år i forhold til hos patienter, der kun blev behandlet med information om sygdommen og samtaler omkring deres problemer (23).

Kortikosteroider

Der synes at være statistisk signifikant effekt af behandling med p.o.-prednisolon (24, 25).

Sympatikusblokade/sympatektomi

Der findes flere kontrollerede randomiserede studier, der finder regional intravenøs blokade med guanetidin ineffektiv (26, 27).

I en metaanalyse af litteraturen finder man ingen placebokontrollerede undersøgelser af effekten af hverken lokal ganglionblokade eller kirurgisk sympatektomi (28).

Ketanserin

Ketanserin, som er en serotoninantagonist, har i et dobbeltblindet randomiseret studie vist sig at have signifikant smertelindrende virkning (29).

Intranasal calcitonin

En metaanalyse af litteraturen om randomiserede studier af den medicinske behandling af CRPS-type I finder holdepunkter for, at calcitonin er effektiv i smertebehandling af disse patienter (30).

Intravenøs bisfosfonat

I et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret studie har man påvist signifikant effekt (31).

Vitamin C

I et randomiseret dobbeltblindet prospektivt studie er det vist, at behandling med vitamin C hos 115 patienter med håndledsfrakturer giver signifikant færre tilfælde af CRPS-type I hos den behandlede gruppe (32).

Gabapentin

Gabapentin tilhører gruppen af nyere antiepileptika, og der er rapporteret god effekt på smerterne hos patienter med CRPS-type I efter behandling med dette (33).

Øvrige farmaka

Der findes ingen statistiske data, der bekræfter effekten af opioider, NSAID, tricykliske antidepressiva eller NMDA-receptor-blokkere (34, 35). Tricykliske antidepressiva bruges i behandlingen af neurogene smerter, og kan overvejes specielt ved brændende smerter, hyperalgesi samt allodyni (35).

Spinal stimulation

I flere studier har man vist, at spinal stimulation er sikker og effektiv i behandlingen af kroniske smerter, og i et enkelt randomiseret, kontrolleret studie fandt man en reduktion i smerte hos patienter med CRPS-type I (36).

Amputation

Amputation har været brugt som sidste udvej i behandlingen af intraktable smerter hos CRPS-type I-patienter. I et studie et det vist, at dette ikke kan anbefales (37).

Prognose

Der findes få studier med langtidsfollowup af patienter med CRPS-type I (4, 38)

I et retrospektivt studie af 65 patienter fandt man, at patienterne stadig havde smerte, nedsat bevægelighed og nedsat muskelstyrke i den afficerede ekstremitet efter 5,5 år (38).

Således er CRPS-type I karakteriseret ved, at symptomerne gennemgår en udvikling, og at de hos mange patienter stadig er til stede efter flere år, hos nogle formentlig resten af livet.

Arbejdsbetinget CRPS-type I

Arbejdsskadestyrelsen har, efter at Den sociale Ankestyrelse traf en afgørelse den 19. februar 1996, udsendt en vejledende mentabel, hvor CRPS-type I indgår som »Funktionstab som følge af kvæstelser«.

Ankestyrelsen har siden trukket det principielle i afgørelsen tilbage.

Både smerter, nedsat bevægelighed, muskelsvind og trofiske forstyrrelser vil indgå i vurderingen af menet, som for lettere følger andrager 8%, middelsvære følger 15% og svære følger 30%.

Diskussion

Definitionen af CRPS-type I er vedtaget af IASP (4). Det kan og bliver diskuteret, om denne definition er sufficient, specielt om man burde medtage symptomer på forstyrrelser i motorisk funktion (18, 39).

I litteraturen går uenigheden i hovedtræk på, hvorvidt det sympatiske og sensoriske nervesystem eller en øget/ændret inflammatorisk proces er hovedårsagen til sygdommen. Der er næppe tvivl om, at inflammatoriske processer er involveret i patogenesen, men mekanismen er ukendt. Spørgsmålet er, om der også er en sympatisk komponent involveret, og om det sympatiske nervesystem medvirker til et tidligt inflammatorisk stadie i CRPS-type I (neurogen inflammation).

Stimulation af sensoriske perifere nerver kan frigøre neuropeptider, såsom CGRP og SP, der virker smerteproducerende, vasodilaterende og øger vævsakkumuleringen af proteiner. I øjeblikket foregår der omfattende studier med at kortlægge neuropeptidernes op- og nedregulering i neuronerne ved forskellige typer af perifere nerveskader eller perifere inflammatoriske tilstande.

Det sensoriske nervesystem kan også spille en rolle ved central stimulering via frigørelse af glutamat og SP, hvilket medfører øget respons på efterfølgende stimuli, der bevirker hyperalgesi og udvidelse af det smertende område (14, 15).

For en inflammatorisk proces taler, at symptomerne på CRPS-type I ligner en klassisk inflammatorisk reaktion med smerte, varme, rødme og ødem (4). Der er vist øget vævsakkumulation af immunoglobuliner på grund af øget karpermeabilitet (9), hvilket tyder på en inflammatorisk reaktion, ligesom frigørelsen af bradykinin og calcitoningenrelateret peptid (CGRP) er fundet forøget (13). De få histologiske undersøgelser af væv fra patienter med CRPS-type I har vist tegn på oxidativt stress i vævet (10, 11), og inflammation medfører vævshypoksi.

For en involvering af det sympatiske nervesystem taler, at symptomer hos patienterne, såsom ændringer i hudtemperatur, svedproduktion og vaskulær instabilitet, er nogle, vi normalt forbinder med forstyrrelser i det sympatiske nervesystem.

Der er funde t tegn på ændring i blodflow til huden på mikrocirkulatorisk niveau, og dette kunne tyde på en sympatisk komponent med først sympatisk denervering og dernæst hypersensibilisering over for katekolaminer (5-7).

Et af de store problemer gennem tiderne har været, at mange studier af patienter med CRPS-type I ikke har brugt de samme diagnostiske kriterier, og resultaterne kan derfor ikke sammenlignes. Derfor bør man i fremtiden under alle omstændigheder bruge definitionen, som den er beskrevet af IASP (1), også selv om den i takt med resultater fra nye undersøgelser skal finjusteres.

Som det ser ud i dag, er både røntgen og trefaseknoglescintigrafi ikke specifikke nok til alene at sikre diagnosen af CRPS (20).

Brugen af MR-scanning til diagnosticering skal undersøges yderligere (22).

Noget kunne tyde på, at patienter med CRPS-type I har ændret respons på autonome test (19). Undersøgelsernes resultater mangler dog stadig at blive bekræftet i et prospektivt randomiseret dobbeltblindet studie.

Hvad angår behandlingen af patienter med CRPS-type I, synes det som om, at hurtig klinisk diagnosticering og deraf hurtigt igangsætning af fysioterapi har gavnlig effekt på sygdommen (23, 34). Der er ingen klinisk kontrollerede undersøgelser, der beskriver specifikt, i hvilken form denne fysioterapi skal være eller frekvensen af behandlingen. Det skal understreges, at på grund af sygdommens natur er det meget vigtigt, at der er plads til individuelle behandlingsregimener, samt at fysioterapien tilrettelægges således, at den gennemgår en blid gradvis øgning for at undgå forværring af symptomerne (34).

Der er i litteraturen holdepunkter for, at behandling med kortikosteroider kan have effekt på CRPS-type I (21, 22).

Hvad angår behandling med regional intravenøs blokade med guanetidin er denne ineffektiv (26-28), og der findes ingen kontrollerede undersøgelser af effekten af hverken sympatikusblokade eller sympatektomi.

Der er vist effekt på smerterne hos patienter med CRPS-type I ved behandling med ketanserin, calcitonin, bisfosfonater og gabapentin (29-31, 33). Der er dog behov for nærmere undersøgelser i store randomiserede studier.

Profylaktisk behandling med vitamin C kan være indiceret hos patienter med håndledsfrakturer (32).

Til trods for manglende dokumentation kan overvejes de behandlingsprincipper, man primært anvender i behandlingen af neurogene smerter.

Der er ligesom med næsten alle andre aspekter omkring sygdommen dog behov for verificering af disse resultater i store randomiserede studier.

Gry Kambskard Petersen, Bjarkesvej 6, st.th. DK-2000 Frederiksberg.

Antaget den 24. maj 2002.

Amtssygehuset i Gentofte, ortopædkirurgisk afdeling T, håndkirurgisk sektion.

Ovenstående artikel hviler på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens 39 numre. Oplysninger om denne baggrundslitteratur kan fås hos forfatterne.

1. Stanton-Hicks M, Jänig W, Hassenbusch S, Haddox JD, Boas R, Wilson P. Reflex sympathetic dystrophy: Changing concepts and taxonomy. Pain 1995; 63: 127-33.
2. Allen G, Galer BS, Schwartz L. Epidemiology of complex regional pain syndrome: a retrospective chart review of 134 patients. Pain 1999; 80: 539-44.
3. Subbarao J, Stillwell GK. Reflex sympathetic dystrophy syndrome of the upper extremity: Analysis of total outcome of management of 125 cases. Arch Phys Med Rehabil 1981; 62: 549-54.
4. Veldman PHJM, Reynen HM, Arntz IE, Goris RJA. Signs and symptoms of reflex sympathetic dystrophy: prospective study of 829 patients. Lancet 1993; 342: 1012-6.
5. Kurvers HAJM, Jacobs MJHM, Beuk RJ, van den Wildenberg FAJM, Kitslaar PJEHM, Slaff DW et al. The influence of local skin heating and reactive hyperaemia on skin blood flow abnormalities in patients with reflex sympathetic dystrophy (RSD). Eur J Clin Invest 1995; 25: 346-52.
6. Kurvers HAJM, Jacobs MJHM, Beuk RJ, van den Wildenberg FAJM, Kitslaar PJEHM, Slaaf DW et al. Reflex sympathetic dystrophy: Result of autonomic denervation? Clinical Science 1994; 87: 663-9.
7. Kurvers HAJM, Jacobs MJHM, Beuk RJ, van den Wildenberg FAJM, Kitslaar PJEHM, Slaaf DW et al. Reflex sympathetic dystrophy: evolution of microcirculatory disturbances in time. Pain 1995; 60: 333-40.
8. Kurvers HAJM, Jacobs MJHM, Beuk RJ, van den Wildenberg FAJM, Kitslaar PJEHM, Slaff DW et al. The spinal component to skin blood flow abnormalities in reflex sympathetic dystrophy. Arch Neurol 1996; 53: 58-65.
9. Oyen WJG, Arntz IE, Claessens RAMJ, Van der Meer JWM, Corstens FHM, Goris RJA. Reflex sympathetic dystrophy of the hand: an excessive inflammatory response? Pain 1993; 55: 151-7.
10. Tilman PBJ, Stadhouders AM, Jap PHK, Goris RJA. Histopathologic findings in skeletal muscle tissue of patients suffering from reflex sympathetic dystrophy. Micron and Microscopica Acta 1990; 21: 271-2.
11. Heerschap A, den Hollander JA, Reynen H, Goris RJA. Metabolic changes in reflex sympathetic dystrophy: a 31P NMR spectroscopy study. Muscle and nerve 1993; 16: 367-73.
12. Birklein F, Weber M, Neundörfer B. Increased skin lactate in complex regional pain syndrome: evidence for tissue hypoxia? Neurology 2000; 55: 1213-5.
13. Weber M, Birklein F, Neundörfer B, Schmelz M. Facilitated nerogenic inflammation in complex regional pain syndrome. Pain 2001; 91: 251-7.
14. Woolf CJ, Mannion RJ. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms, and management. Lancet 1999; 353: 1959-64.
15. Besson JM. The neurobiology of pain. Lancet 1999; 353: 1610-5.
16. Lynch ME. Psychological aspects of reflex sympathetic dystrophy: a review of the adult and paediatric literature. Pain 1992; 49: 337-47.
17. Kemler MA, van de Vusse AC, van den Berg-Loonen EM, Barendse GAM, van Kleef M, Weber WEJ. HLA-DQ1 associated with reflex sympathetic dystrophy. Neurology 1999; 53: 1350-1.
18. Harden RN, Bruehl S, Galer BS, Saltz S, Bertram M, Backonja M et al. Complex regional pain syndrome: are the IASP diagnostic criteria valid and sufficiently comprehensive? Pain 1999; 83: 211-9.
19. Sandroni P, Low PA, Ferrer T, Opfer-Gehrking TL, Willner CL, Wilson PR. Complex Regional Pain Syndrome I (CRPS I): prospective study and laboratory evaluation. Clin J Pain 1998; 14: 282-9.
20. Lee GW, Weeks PM. The role of bone scintigraphy in diagnosing reflex sympathetic dystrophy. J Hand Surg 1995; 20A: 458-63.
21. Schürmann M, Gradl G, Andress HJ, Fürst H, Schildberg FW. Assessment of peripheral sympathetic nervous f