Rejsediare

Rejsediare (RD) er det hyppigste helbredsmæssige problem i forbindelse med udlandsophold. Hverken rådgivning om diæt eller brug af probiotika har vist pålidelig forebyggende virkning. Der-imod giver kemoprofylakse med antibiotika 80-90% beskyttelse, men anbefales kun til visse risikogrupper. Vaccination giver kun delvis og kortvarig beskyttelse. Selvbehandling af RD med erstatning af salt- og væsketab, loperamid og et flourquinolon anbefales til rejsende til de fleste højrisikoområder.

Hvert år rejser millioner af danskere til udlandet. De fleste holder sig inden for Europas grænser, men flere hundredetusinde flyver til oversøiske destinationer. For sidstnævntes vedkommende vil risikoen for at få rejsediare være 20-50%, afhængig af rejserute og -måde. På enkelte destinationer er incidensen af rejsediare så høj som 70-80%. Rejsediare er således langt det hyppigste helbredsmæssige problem i forbindelse med ophold i udlandet [1, 2]. Heldigvis er rejsediare oftest en selvlimiterende sygdom af få dages varighed, og alvorlige komplikationer er sjældne, men for dem, der bliver ramt af rejsediare, må ∼ 40% ændre rejseplaner, ∼ 20% være sengeliggende i et par dage, ∼ 10% søge læge og < 1% indlægges på et lokalt hospital [1, 3]. Dette kan betyde, at mange fornøjelige timer går tabt, og den rejse, som man måske har planlagt og sparet op til gennem lang tid, bliver helt eller delvis ødelagt. Forfatteren Johannes Møllehave har udtrykt det meget rammende i følgende rim: »Oppe i Genezereth, der så jeg kun et wc-bræt«.

Alle rejsende bør være informerede om risikoen for rejsediare, hvordan det kan forebygges og mulighederne for selvbehandling.

Metode

Litteratursøgninger er foretaget i PubMed. (søgeord: travel*, diarrhea/diarrhoea, gastroenteritis, probiotica, therapy/treatment, prevention/prophylaxis, chemoprophylaxis, vaccine, epidemiology ). Der er foretaget gennemlæsning af abstrakter fra Scandinavian Forum for Travel Medicine 2002 og 2004 og Conference of the International Society of Travel Medicine (CISTM) 2003 og 2005. Desuden er der foretaget opslag i rejsemedicinske lærebøger.

Der foreligger et enkelt Cochrane-review om antibiotisk behandling af rejsediare.

Epidemiologi

Risikoen for at få rejsediare er primært afhængig af de hygiejniske og sanitære forhold på rejsedestinationen og mindre af de klimatiske forhold [4]. Verden kan på baggrund af observationer af incidensen af rejsediare hos korttidsrejsende opdeles i tre zoner med henholdsvis lav risiko < 8%: Nordeuropa, Nordamerika, Australien og New Zealand, intermediær risiko 8-20%: Sydeuropa, Israel, Sydafrika og visse af de Caribiske øer og høj risiko 20-70%: Latinamerika, Asien og Afrika [1, 4, 5]. Det skal bemærkes, at der på den enkelte destination kan være betydelig forskel på incidensen af rejsediare fra hotel til hotel [4, 5]. Der er ingen kønsforskel på hyppigheden af rejsediare, men yngre mennesker synes at have en større risiko, formentligt fordi de ofte indtager større måltider, er mere eventyrlystne og bor og spiser under mere primitive forhold end ældre [6].

Rejsediare begynder oftest kort tid efter ankomst til rejsemålet med den højeste incidens på tredjedagen, 62% af tilfældene begynder inden for den første uge, og 90% af tilfældene begynder inden for de første to uger [1, 4, 7]. Dette betyder, at rejsediare er et relativt større problem for den kortidsrejsende charterturist end for den rygsækrejsende turist på længerevarende rundrejse. Udstationerede og rejsende med længerevarende ophold vil vedblive at være i risiko for at få akut diare. Nogle undersøgelser i Mexico og Nepal har vist en faldende incidens med varigheden af opholdet, som udtryk for opbygning af en vis grad af immunitet mod de hyppigst forekommende tarmpatogene mikroorganismer [6].

Forekomsten af visse mikroorganismer er afhængig af års-tiden, enterotoksigene E. coli (ETEC) og Campylobacter spp. er således hyppigst i henholdsvis regntiden/sommersæsonen og den tørre periode/vintersæsonen. Dette betyder, at incidensen af rejsediare kan variere med årstiden [2].

Kontaminerede fødemidler er den væsentligste kilde til rejsediare, og det er mindre sandsynligt, at man kan blive smittet ved at børste tænder i forurenet vand. Det er således ikke dokumenteret, at ETEC kan overføres via kontamineret vand [2]. Restaurantbesøg er en betydelig risikofaktor [6].

Visse rejsende er mere modtagelige og i større risiko for at få rejsediare. Det gælder personer med hypoklorhydri, f.eks. ventrikelresecerede og individer i behandling med syrepumpehæmmere, og immundefekte, f.eks. hiv/aids-patienter og patienter med immunglobulin A (IgA)-mangel [2].

Ætiologi

Bakterier, parasitter og virus er årsag til langt de fleste tilfælde af rejsediare. Ændring i afføringsmønster under udlandsophold kan også skyldes ændring af kost, alkoholindtagelse, stress o.l., men dette er formentlig kun årsag til en mindre del af de milde tilfælde af rejsediare [1, 2].

I Tabel 1 vises den relative forekomst af enteropatogene mikroorganismer i tre højrisikoområder: Asien, Afrika og
Latinamerika. ETEC forårsager ca. 40% af tilfældene og er globalt den hyppigste årsag til rejsediare. I visse områder, f.eks. Thailand, er Campylobacter spp. dog hyppigere. Vibrio cholerae er en meget sjælden årsag til turistdiare og ses primært hos personer, som er udstationerede i katastrofeområder [1, 8]. I de fleste undersøgelser er der en stor procentdel, hvor der ikke påvises noget infektiøst agens, men da antibiotikaprofylakse giver op mod 90% beskyttelse mod rejsediare, må man antage, at bakterier er årsag til 80-90% af alle tilfælde af rejsediare (Tabel 1) [9]. Parasitter og virus er kun årsag til en mindre andel af tilfældene, dog er parasitter en væsentlig ætiologi hos rejsende med længerevarende diare.

Fælles for de forskellige mikroorganismer er, at smittevejen primært er fækalt-oralt via kontamineret vand eller fødemidler. Luftbåren smitte er beskrevet for visse virus, f.eks. calicivirus (norovirus), som har været årsag til udbrud af akut gastroenteritis på krydstogtskibe [10]. Antallet af mikroorganismer, der er nødvendigt for at frem kalde sygdom, varierer betydeligt for de forskellige tarmpatogener. For Shigellas vedkommende er 100 bakterier nok. Tilsvarende skal den rejsende ikke indtage mere end 10-100 cyster af Giardia lamblia, Entamoebae histolytica eller Cryptosporidum parvum for at få diare. Dette betyder, at der kan ske smitte direkte fra person til person, ligesom smitte kan ske ved badning i svømmebas-siner. Inokulering er for Salmonella spp. og Campylobacter spp. i størrelsesordenen 100.000-1.000.000 bakterier og for ETEC og Vibrio cholerae 100.000.000, hvorfor det normalt er nød-vendigt med en opformering i vand eller fødemidler, for at antallet af bakterier bliver tilstrækkeligt højt. En række værtsfaktorer kan influere på, hvor mange mikroorganismer der skal til for at fremkalde sygdom. Ved aklorhydri kan inokulering reduceres med op til en faktor 10.000 [11].

Klinik

Rejsediare er et klinisk syndrom, og normalt er den rejsende ikke i tvivl om diagnosen. I de fleste kliniske studier defineres rejsediare som ≥3 ikkeformede afføringer inden for 24 timer og mindst et af følgende symptomer: feber, kvalme, opkastninger, mavekramper eller -smerter, tenesmi eller blod og/eller slim i afføringen. Symptomerne skal være opstået under udlandsophold eller inden for syv dage efter hjemkomst [1, 2]. Betegnelsen mild rejsediare bruges sommetider om tilfælde, hvor den rejsende har 1-2 ikkeformede afføringer i døgnet og er alment upåvirket. 40-60% har mavekramper, 10-70% har kvalme, 5-10% har opkastninger, og 10-30% har feber [1]. Nogle tarmpatogene bakterier, f.eks. Shigella spp., er invasive og giver anledning til inflammatorisk diare, og andre er toksinproducerende, f.eks. ETEC og Vibrio cholerae , og medfører sekretorisk diare. Det er dog kun i begrænset omfang muligt at udtale sig om ætiologien ud fra symptomer og sværhedsgrad [2, 12].

Rejsediare varer i de fleste tilfælde 3-4 dage, 8-15% af patienterne har diare i mere end en uge, og kun omkring 1% har symptomer i mere end en måned. Der synes ikke at være sammenhæng mellem varigheden og sværhedsgraden af symptomerne [4, 5].

Komplikationer i forbindelse med rejsediare er relativt sjældne, og der forligger ikke nogle egentlige opgørelser. Hyppigst er dehydrering, som i svære tilfælde kan medføre shock og akut nyreinsufficiens. Andre komplikationer er reaktiv artritis og colon irritabile [13]. Verotoksinproducerende E. coli kan medføre hæmolytisk uræmisk syndrom og Guillian-Barrés syndrom kan ses efter infektioner med Campylobacter spp. 2-5% med nontyfus salmonellose vil få sekundær bakteriæmi med risiko for osteomyelitis, meningitis, milt-absces eller endovaskulær infektion [14]. Visse rejsende har en øget risiko for at få komplikationer (Figur 1 ), men mortaliteten i forbindelse med rejsediare er meget lav [15].

Forebyggelse

Det er oplagt at tro, at den rejsende ved at overholde visse diætetiske restriktioner kan mindske risikoen for at få rejsediare, og dogmet har været boil it, cook it, peel it or forget it [16]. Der er i nogle studier påvist en sammenhæng mellem indtagelse af visse »usikre« drikkevarer/fødemidler og risi- koen for at få rejsediare [1, 16]. På baggrund heraf er de rejsende blevet rådgivet om, hvad man bør og ikke bør spise og drikke i forbindelse med udlandsophold (Figur 2 ). Imidler- tid er der, fraset at undlade at drikke vand fra vandhanen, ingen eller kun ringe evidens for at denne rådgivning har nogen effekt på incidensen af rejsediare. Tværtimod er der noget der tyder på, at risikoen stiger, jo mere man forsøger at undgå at få rejsediare [4]. En væsentlig årsag til, at rådgivning af de rejsende ikke har effekt, er at omkring 98% af dem ikke følger de givne råd [16]. Kogning af vand dræber alle tarmpatogener, halogenering er ikke effektivt over for parasitter, og filtrering fjerner ikke virus, hvorfor førstnævnte er at fortrække [17].

Probiotika har i kliniske studier vist sig at have en beskyttende effekt mod rejsediare, denne effekt varierer fra 0% til 50% [9, 18]. En årsag til den store forskel i resultater kan være, at der er anvendt probiotika med forskelligt indhold af mælkesyrebakterier, f.eks. Lactobacillus spp. og Bifidobacterium spp., andre bakterier og gærsvampe, f.eks. Saccharomyces spp., samt at antallet af mikroorganismer har varieret. Oksanen et al fandt, at Lactobacillus GG reducerede incidensen af rejsediare blandt finske turister i Tyrkiet fra 46,5% til 43,8%. Påfaldende var der kun effekt hos rejsende til Alanya, men ikke til Marmaris [19]. Tilsvarende havde Saccharomyces boulardii kun signifikant beskyttende virkning hos rejsende til Nordafrika, men ikke til Østafrika, Fjernøsten eller Mellem- og Sydamerika [20]. Generelt er der på nuværende ikke tilstrækkelig evidens til at anbefale brug af probiotika til forebyggelse af rejsediare.

Bismuth subsalicylat, som også kan anvendes til behandling, giver op til 65% beskyttelse mod rejsediare, men er ikke registreret i Europa og skal derfor ikke omtales nærmere [21].

Antibiotikaprofylakse har hidtil givet 80-90% beskyttelse mod rejsediare [2, 9], men udvikling af resistens over for doxycyclin, sulfamethoxazol med trimethoprim og ampicillin betyder, at disse præparater ikke længere er så effektive [22]. De fleste tarmpatogene bakterier, med undtagelse af Campylobacter spp., er forsat følsomme over for quinoloner, hvorfor disse, f.eks. ciprofloxacin 500 mg daglig, er førstevalg. Generelt anbefales antibiotikaprofylakse mod rejsediare ikke, men kan overvejes til visse risikogrupper (Figur 1) og til personer på vigtig mission.

Den orale koleravaccine, Dukoral, indeholder 1011 dræbte Vibrio cholerae O1 og 1 mg koleratoksin B-subunit. Da omkring 60% af ETEC producerer et varmelabilt toksin (LT), der antigent er nært beslægtet med koleratoksin, giver Dukoral ca. 60% beskyttelse mod rejsediare forårsaget af ETEC og ca. 23% beskyttelse generelt [23, 24]. Beskyttelsen er kortvarig, ca. tre måneder, men vaccination kan tilbydes til visse risikogrupper og til alle, der måtte ønske en delvis beskyttelse mod rejsediare, specielt ved rejser til destinationer hvor ETEC er det dominerende agens.

Selvbehandling af rejsediare

Hjørnestenen i selvbehandling af rejsediare er erstatning af væske- og elektrolyttab. Specielt småbørn og ældre i diuretisk behandling bliver hurtigt dehydrerede, mens dette sker sjældent hos i øvrigt raske voksne. Der foreligger ingen randomiserede kliniske studier (RCT), hvori man undersøger effekten af den af WHO anbefalede oral rehydration solution (ORS) hos voksne med rejsediare. I et enkelt studie var der ingen forskel i det kliniske forløb af rejsediare ved anvendelse af loperamid plus ORS sammenlignet med loperamid alene [25, 26]. Voksne skal derfor blot opfordres til at indtage rigelige mængder væske, kulhydrater og salt. Man kan evt. anvende en hjemmelavet blanding bestående af en liter kogt vand tilsat otte teskefulde sukker, en teskefuld sal t og saft af to appelsiner. Til mindre børn anbefales dog anvendelse af ORS, f.eks. Revolyt.

I et nyligt publiceret studie havde diætetiske restriktioner ingen effekt på det kliniske forløb af rejsediare hos amerikanske studenter i Mexico [27]. Der er dog enighed om, at man bør undgå indtagelse af koffein, der stimulerer peristaltikken.

Loperamid virker peristaltikhæmmende og antisekretorisk. I modsætning til andre opiater, som anvendes som obstipantia, passerer det ikke blod-hjerne-barrieren og har ingen euforiserende virkning, hvorfor der ikke er risiko for udvikling af afhængighed [28]. I to RCT er det vist, at loperamid reducerer varigheden af rejsediare med op til et døgn i forhold til placebo [25]. I tilfælde med feber og blodig diare frarådes brug af loperamid normalt, da man i tidligere studier har fundet, at obstipantia kan forværre forløbet af baccillær dysenteri [29]. Det er dog senere vist, at loperamid og ciprofloxacin afkorter forløbet af Shigella -dysenteri sammenlignet med anti-biotika alene [30]. Loperamid kan således anvendes sammen med antibiotika selv i svære tilfælde af rejsediare.

Man har i talrige RCT vist, at empirisk antibiotisk behandling reducerer varigheden og sværhedsgraden af rejsediare, bedømt på antallet af ikkeformede afføringer. De antibiotika, der er anvendt i de forskellige studier gennem de seneste årtier er flourquinoloner (ciprofloxacin, norfloxacin og oflox-acin), sulfamethoxazol-trimethoprim, ampicillin, azithromycin, aztreonam, bicozamycin, furazolidon, mecillinam og trimethoprim [25, 31]. Resistensudvikling betyder imidlertid, at flere af disse antibiotika, f.eks. sulfamethoxazol-trimethoprim og ampicillin, ikke længere er effektive på en række destinationer. Flourquinoloner er forsat effektive over for de fleste tarmpatogene bakterier med undtagelse af Campylobacter spp. I Thailand, hvor Campylobacter spp. er den hyppigste årsag til rejsediare, er mere end 80% af isolaterne
resistente over for quinoloner [32]. Azithromycin har vist sig at være effektiv over for rejsediare i Thailand, men også i Mexico, hvor ETEC er den dominerende årsag [33, 34]. Derfor er flourquinoloner førstevalg til empirisk behandling af rejsediare på rejser til de fleste destinationer, mens azithromycin er førstevalg til Thailand. Begge kan anvendes enten som engangsdosis eller som kortvarig antibiotikakur over tre dage [1]. Empirisk behandling med antibiotika er dog forbundet med flere bivirkninger end placebobehandling. Ved brug af quinoloner kan der ses let leverpåvirkning, bivirkninger i centralnervesystemet, kvalme og opkastninger og fototoksiske reaktioner [31, 35, 36]. Den rejsende bør være informeret om mulige bivirkninger i forbindelse med den antibiotiske behandling. Solfaktorpræparater giver en vis beskyttelse mod fototoksicitet, men at anvende dækkende klæder eller at undgå sollys er mere sikkert.

Rifaximin, som er et semisyntetisk rifamycinderivat, der ikke absorberes fra tarmen, har vist sig at være effektiv til empirisk behandling af rejsediare, men er ikke markedsført i Danmark [37].

I nogle studier har man fundet, at kombinationsbehandling med loperamid og antibiotika forkorter varigheden af rejsediare signifikant sammenlignet med antibiotika alene, mens man i andre kun har fundet en tendens [38-40]. Der er dog konsensus om, at loperamid og antibiotika i kombination er den optimale empiriske behandling af rejsediare.

Ved persisterende diare, hvor der er mistanke om parasitær infektion, f.eks. giardiasis eller amøbiasis, kan empirisk behandling med metronidazol overvejes. Det er dog de færreste rejsende, der vil kunne håndtere at have flere forskellige antibiotika med til selvbehandling af rejsediare.

Der er ingen dokumentation for, at empirisk antibiotisk behandling reducerer risikoen for at få komplikationer, og formålet er primært at afkorte og mildne forløbet og dermed forhindre, at den rejsende får ødelagt sin ferie.

Hastig udvikling og spredning af resistente bakterier, som kan give rejsediare, er et af de største og mest bekymrende problemer. Nogle af de vigtigste årsager er ubegrænset brug af håndkøbsantibiotika og brug af antibiotika i dyrefoder. Sammenlignet med det totale forbrug af antibiotika på rejsedestinationen vil turisters brug af antibiotika til selvbehandling af rejsediare de fleste steder være negligeabel, og der er aktuelt ikke evidens for, at det har betydning for udvikling af resistens [11].

Sammenfatning

Rejsediare er det hyppigste helbredsmæssige problem i forbindelse med udlandsophold, og mange rejsende risikerer at få deres ferie helt eller delvist ødelagt af dette. Alle rejsende bør derfor være informeret om risikoen for at få rejsediare. Selv om rådgivning om kost og drikke kun har ringe effekt, fordi rådene alligevel ikke følges, bør den rejsende dog tilrådes at følge visse diætetiske restriktioner (Figur 2).

Empirisk antibiotisk behandling og loperamid har signifikant effekt på varigheden og sværhedsgraden af rejsediare. Derfor bør rejsende, specielt korttidsrejsende, der rejser til områder, hvor der er høj risiko for at få rejsediare, medgives loperamid og antibiotika til en tredageskur og informeres om selvbehandling. Førstevalg er f.eks. tabl. ciprofloxacin 500 mg × 2 daglig til ophør af symptomer eller i tre dage, dog ved rejser til Thailand tabl. azitromycin 500 mg × 1 daglig i tre døgn. For alle praktiske formål påbegyndes behandlingen ved første symptomer på rejsediare. Rejsende med høj feber og blodig diare bør søge læge. De kan evt. påbegynde antibiotisk behandling, men bør ikke anvende loperamid. Det anbefales at udstationerede og langtidsrejsende kun påbegynder empirisk antibiotisk behandling ved svær diare.

Antibiotikaprofylakse bør overvejes til rejsende med immundefekter, aklorhydri, kronisk inflammatoriske tarmsygdomme eller andre risikofaktorer (Figur 1), ligesom de kan tilbydes vaccination mod rejsediare forårsaget af ETEC.

Carsten Schade Larsen , Infektionsmedicinsk Afdeling Q, Skejby Sygehus, Århus Universitetshospital, DK-8200 Århus N. E-mail: csr@sks.aaa.dk

Antaget: 29. august 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Ericsson CD. Travellers' diarrhoea. Int J Antimicrob Agents 2003;21:116-24.
2. Ericsson CD, DuPont HL. Travelers' diarrhea: approaches to prevention and treatment. Clin Infect Dis 1993;16:616-26.
3. Von Sonnenburg F, Tornieporth N, Waiyaki P et al. Risk and aetiology at various tourist destinations. Lancet 2000;356:133-4.
4. Steffen R, van der Linde F, Gyr K et al. Epidemiology of diarrhea in travelers. JAMA 1983;249:1176-80.
5. Steffen R. Epidemiologic studies of travelers' diarrhea, severe gastrointest-inal infections, and cholera. Rev Infect Dis 1986;8:S122-S130.
6. Hoge CW, Shlim DR, Echeverria P et al. Epidemiology of diarrhea among expatriate resi