Remifentanil kan i særlige tilfælde anvendes som alternativ til epiduralanalgesi til fødende

Epiduralanalgesi er den mest effektive behandling af fødselssmerter. Der er dog kontraindikationer mod anlæggelsen af et epiduralkateter. Hidtil har alternative løsninger til behandling af fødselssmerter vist sig at være mindre effektive eller har været forbundet med uacceptable bivirkninger. Vi har i denne artikel gennemgået den nyeste litteratur på området og set på muligheden for at bruge remifentanil mod fødselssmerter. Remifentanil synes at have en potentiel plads i behandlingen af fødselssmerter, men der mangler stadig større, randomiserede studier, førend det kan implementeres i større omfang.

Optimal individuel analgesi i forbindelse med fødsel er fortsat en udfordring. Oftest står valget mellem ikkefarmakologiske interventioner som akupunktur, saltvandspapler og varmt bad eller epiduralanalgesi (EPI), systemisk opioid og lattergas.

Det perfekte fødselsforløb er ofte præget af såvel individuelle som kulturelle forskelle, og der hersker ingen tvivl om, at fødselssmerter er intense. Således oplever 84% af de førstegangsfødende og 72% af de flergangsfødende smerterne som svære eller ubærlige [1, 2]. I en nyere Cochrane-analyse fra 2005 anføres det, at EPI er langt mere effektiv ved fødsler end andre analgetika [3].

Behovet for EPI i forbindelse med fødsler har været en del lavere i Danmark end i andre vestlige lande dog med støt stigende mønster fra 554 i 1997 til 13.412 (21,5%) i 2008 til trods for et uændret antal fødsler på ca. 65.000 [4].Til sammenligning anvender man i USA EPI hos 60% af de fødende [5].

Det stigende behov for EPI ved fødsler kan enten være et udtryk for generel øget opmærksomhed hos de fagfolk, der er involveret i fødselsprocessen, eller et øget ønske om aktiv analgesi fra de fødende.

EPI-anlæggelse er en invasiv teknik med en række absolutte og relative kontraindikationer, hvilket afskærer en række fødende fra at have mulighed for en sufficient smertedækning. Hidtil har der ikke eksisteret et værdigt alternativ til EPI. Lattergas og systemisk opioid i form af pethidin eller morfin har i analgetiske doser haft for store bivirkninger [6-8], og ikkefarmakologiske interventioner som saltvandspapler, aromaterapi, akupunktur m.m. har ikke vist overbevisende effekt [9].

Vi vil i denne artikel beskrive anvendelsen af remifentanil givet intravenøst som alternativ til EPI.

Materiale og metoder

Til vores narrative oversigtsartikel er der fundet relevante artikler via søgning på PubMed, MEDLINE, Google Scholar og Cochrane Library samt ved gennemlæsning af referencer. Der er udelukkende fundet engelsksprogede artikler, der omhandler kvinder over 18 år, vha. følgende søgeord: remifentanil, remifentanil and labour, epidural analgesia, epidural analgesia labour analgesia. Konklusioner og anbefalinger i nærværende oversigtsartikel bygger på en kvalitativ analyse af nyere litteratur (siden 2000). Vi har inkluderet 21 studier med mennesker, hvor remifentanil er blevet anvendt som analgetika til fødsler, mens studier, hvor remifentanil ikke indgik som en del af et analgetisk regi, blev ekskluderet (Figur 1 ).

Remifentanil

Remifentanil er et ultrakort og ultrahurtigtvirkende opioidderivat med den for opioider enestående egenskab, at nedbrydningen af stoffet sker i uspecifikke blod- og vævsesteraser. Denne metabolisme er baggrunden for remifentanils korte halveringstid på tre minutter. Det betyder desuden, at stoffet omsættes uafhængigt af renal og hepatisk elimination, hvilket er unikt blandt opioider. Den primære metabolit, remifentanilsyre, har kun en beskeden effekt. Remifentanilsyre udskilles primært renalt [10]. Remifentanils anslag er på 60-80 sekunder [11], hvilket gør stoffet særligt velegnet som patientkontrolleret analgesi. Det er værd at bemærke, at til trods for, at man i de anførte studier primært fokuserer på remifentanils plasmahalveringstid på omkring tre minutter, er remifentanils virkningsvarighed ofte typisk noget længere (op til seks minutter).

Ved gennemgang af litteraturen har vi fundet frem til 21 studier med 2.382 kvinder, som fik remifentanil som fødselsanalgesi. Elleve af disse studier var randomiserede kliniske forsøg [9, 12-21] (Tabel 1 ), seks var prospektive observationelle studier [22-27], og fire var retrospektive studier [28-31] (Tabel 2 ). Der er et vist overlap mellem de fire retrospektive studier fra Ulster Hospital, Belfast, idet alle data er indsamlet fra Northern Ireland Maternitys system i perioden 2002-2008. Vi har derfor kun anvendt det største af studierne i Tabel 2 [28].

Analgetisk effekt

Til bedømmelse af den analgetiske effekt under fødselsforløbet bliver visuel analogskala (VAS) oftest anvendt. VAS er en linje med markering fra 1 til 10, hvor 10 er værst tænkelig smerte.

Vurderingen ved anvendelse af VAS er dog ganske problematisk hos gravide, idet smerteopfattelsen varierer gennem fødselsforløbet. »Værst tænkelige smerte« svarende til VAS 10 kan således i indledningsfasen af et fødselsforløb være mindre intens end VAS 8 senere i samme fødselsforløb [22, 24, 32].

Den optimale dosering af remifentanil som fødselsanalgesi er endnu ikke fastlagt. Der er indtil nu afprøvet seks hovedmodeller: fast bolus [12, 14, 15, 21, 24, 28-31], stigende bolus [13, 16, 18, 22, 23], fast infusionsdosis med fast bolus [17, 20], fast infusionsdosis med variabel bolus [9], stigende infusionsdosis med fast bolus [9, 19, 25] og variabel infusionsdosis uden bolus [26, 27].

Ud fra vurdering af de randomiserede kliniske forsøg synes regimet med fast baggrundsinfusion 0,05-0,015 mikrogram/kg/minut og faste bolusdoseringer på 15-20 mikrogram at være mest lovende mht. reduktion af VAS [17, 20]; dog var ingen af de to studier blindede.

Ved vurderingen af de ikkerandomiserede forsøg giver regimet med variabel infusionsdosis de største fald i VAS [26]. På Ulster Hospital, Belfast, beskrives stor succes med bolusdosering (40 mikrogram og en lockouttid på to minutter) uden baggrundsinfusion, og regimet har været en del af deres faste analgetiske tilbud til fødende siden 2005 [28-31].

I flere af studierne anfører man, at den hurtige elimination af remifentanil og veernes varighed ikke altid harmonerer med bolusregime alene, da effekten af bolus først indtræder, når v een er overstået [9, 17, 20, 26]. I andre studier hævder man imidlertid, at man ikke behøver baggrundsinfusion til intermitterende smerter, da det blot vil øge risikoen for bivirkninger [16, 21, 22].

Ved sammenligning af de forskellige studier er der blandt andet fundet forskel på, hvornår VAS registreres og variation i registrering, om der registreres under hele fødselsforløbet [9, 12, 13, 15-17, 19-21, 24, 27-31] eller kun under en del af det [14, 18, 22, 23, 25].

I erkendelse af problematikken omkring VAS-score for den fødende har man i flere studier indført en tilfredshedsscore [9, 14, 17, 20, 21, 23-27, 30]. Der er dog ikke konsensus om, hvilken skala der bør anvendes. Samlet kan der i de gennemgåede studier konkluderes en tilfredshedsgrad på > 75% for anvendelse af remifentanil som fødselsanalgesi.

Effekten og mulighederne ved præeklampsi er undersøgt i et enkelt studie [20], hvor der er sammenlignet med EPI. De to metoder blev fundet ligeværdige mht. reduktion i VAS, middelblodtryk, puls, iltsaturation og respirationsfrekvens. Der var signifikant højere incidens af instrumenteret forløsning og sectio i EPI-gruppen.

Bivirkninger/komplikationer

Bivirkninger i forbindelse med remifentaniladministration er velkendte og er: hypotension, respirationsdepression, sedation, kvalme, opkastning, hudkløe, bradykardi og rigiditet. Bivirkningerne er dosisafhængige, og ikke alle bivirkningerne forekommer i de forholdsvis lave doseringer, der anvendes til fødselsanalgesi.

Af særlig interesse er effekten intrauterint/neonatalt. Remifentanil synes at passere placenta næsten fuldstændigt med en umbilical vene-maternel-arteriekoncentrationsratio på 0,73-0,88. Umbilical arterie-vene-koncentrationsratio på 0,29-0,6 tyder endvidere på en hurtig metabolisme i fosteret [10].

Maternel respiratorisk påvirkning

I løbet af graviditeten øges iltforbruget, og den maternelle funktionelle residualkapacitet bliver mindre end hos den ikkegravide kvinde. Dette bevirker, at den gravide er mere følsom over for ændringer i ventilationsfrekvens og ilttilbud. Under fødslen er der pga. smerter udsving i det respiratoriske drive, hvilket resulterer i periodevis vekslende hyperventilation med lave tidalvolumina, bradypnø og apnø. Disse udsving kan medføre desaturation hos den gravide [33].

Der er en klar dosisafhængig effekt på respirationen ved remifentanilinfusion, og der bør være en fast øvre grænse for indgiftsmængden af remifentanil for at undgå desaturation. I de anvendte studier er der forskellig grænseværdi for lav iltsaturation, og der er målt op til 60% med iltsaturation under 95% [9]. I overvejende grad har nasalt givet ilttilskud afhjulpet den lave iltsaturation [9, 12-31]. Der er ikke rapporteret om tilfælde med behov for assisteret ventilation eller intubation. Der er enkelte tilfælde, hvor remifentanilinfusionen har måttet afbrydes pga. manglende respons på ilttilskud, og Hodgkinson et al 2008 opgjorde dette til 0,8% [29].

Kvalme/opkastning

Incidensen af kvalme og opkastning hos fødende angives i litteraturen til 34-45% uafhængigt af faste under fødselsforløbet [34]. Kvalme er en velkendt bivirkning ved remifentanilbehandling, men synes ikke at forekomme i nær så udtalt grad som ved behandling med andre opioider (0-60%) [9, 12-31].

Sedation

Der er ikke konsensus om, hvordan sedationen bør opgøres. Tveit & Rosland fandt, at 53% af deres deltagere oplevede sedation uden nærmere gradering [27]. Generelt angives i litteraturen sedationen ved remifentail til fødende som let. Blair et al beskrev størst andel af subjektiv sedation med en medianscore på 8 på en skala fra 1 til 10, men den objektive bedømmelse i samme studie lå blot på 2 på en skala fra 1 til 5 [15]. Dog er det umiddelbart vanskeligt at vurdere forskellen på de to skalaer, som ikke har ækvidistante målepunkter.

Hæmodynamik

Harbers et al 2008 rapporterede om ni tilfælde med hypotension uden angivelse af en definition for hypotension [25]. Man har ikke i nogen andre studier fundet påvirket hæmodynamik.

Kløe

Kløe er velbeskrevet, men graden af kløen angives som moderat uden behov for intervention [9, 12, 22].

Svimmelhed

Svimmelhed i forbindelse med remifentanilinfusion er i to studier opgjort til henholdsvis 20% [9] og 43% [22].

Føtal påvirkning

Remifentanil givet til fødende synes ikke at påvirke den føtale hjerteaktion eller Apgar score i nævneværdig grad i de beskrevne doseringer. Der er kun rapporteret om få tilfælde med Apgar score på mindre end otte efter et minut [9, 20, 25, 27, 35]. I kun et tilfælde blev naloxon anvendt [22], men her var der sufficient respiration umiddelbart efter injektion, hvilket indikerer et utilstrækkeligt grundlag for indgift af naloxon.

Der er ikke i noget tilfælde beskrevet behov for intubation hos den nyfødte. Navlesnors-pH er blevet målt til 7,2-7,34 [9, 15, 16, 20, 21, 26]. Foley et al påviste øget tendens til instrumenterede forløsninger i et større opfølgningsstudie efter indførelse af remifentanil som standard på Ulster Hospital, Belfast, dog med mindre hyppighed end ved EPI [28].

Generaliseret rigiditet hos de neonatale er blot omtalt kasuistisk i et enkelt tilfælde med behov for assisteret ventilation/continuous positive airway pressure dog uden behov for hverken intubation eller naloxon [35]. Rigiditeten hos voksne forekommer typisk ved for hurtig indgift.

DISKUSSION

Som tidligere anført giver EPI fortsat den mest effektive analgesi til fødende. Men EPI har en række kontraindikationer [36, 37].

Absolutte kontraindikationer til EPI angives som manglende samtykke, koagulationsforstyrrelser og antikoagulansbehandling, trombocytter < 8 × 109 /l, international normalized ratio > 1,45, indgift af lavdosisheparin < 12 timer, højdosisheparin > 24 timer, infektion i indstiksområdet, sepsis, mistanke om abruptio placentae, svær hypovolæmi samt allergi over for lokalanalgetika.

Relative kontraindikationer til EPI er mistanke om mekaniske misforhold, neurologisk sygdom (individuel vurdering), tidligere rygoperation (særligt instrumenterede), aortastenose eller kardiomyopati samt usamarbejdsvillig patient.

Tilstande som diskusprolaps, tatovering, rygsmerter og dissemineret sklerose er ikke at betragte som kontraindikationer. Tidligere sectio er heller ingen kontraindikation, men kræver højere observationsniveau for at erkende symptomer på uterusruptur.

Komplikationer i forbindelse med epiduralanalgesi

Hypotension er den hyppigste sekundære komplikation i forbindelse med central induceret sympatikusblokade og forekommer hos op mod 80% [37]. Urinretention ses hos 17% [3]. Andre kendte komplikationer er for høj centralblokade, spinalt anslag som følge af durarift eller fejlplacering af kateter, subdural blokade og spinal hovedpine, som forekommer hos 1% [37]. Fødselsforløbet forlænges gennemsnitligt med 15-30 minutter, og der er desuden 38% øget risiko for instrumenteret forløsning [3, 37].

Alvorlige komplikationer forekommer mindre hyppigt og omfatter neurologiske udfald (1:240.000), subduralt hæmatom (1:168.000), epidural absces (1:145.000), meningitis, og toksititet pga. vasal spredning af lokalanæstetika [38].

Derimod er der ingen evidens for, at EPI øger risikoen for akut sectio [3, 37].

Remifentanil

Ved kritisk gennemgang af de refererede artikler fandt vi, at remifentanil synes at have en potentiel plads i behandling af fødselsrelaterede smerter.

Kriterierne for inklusion i nogle af studierne kan anfægtes, idet der er flere studier, hvor patienter, som allerede havde ønsket EPI, er blevet valgt fra [12, 15, 17, 21].

I flere af studierne har lattergas været tilladt, hvilket alt andet lige vil forstyrre kvaliteten af VAS-målingen, men også øge risikoen for maternel desaturation [12, 13, 15].

Remifentanil synes på baggrund af den foreliggende dokumentation at have forholdsvis sjældent forekommende alvorlige bivirkninger i de angivne doser. Desaturation hos den fødende kan afhjælpes ved nasalt givet ilttilskud.

Særligt er remifentanil interessant som analgesi, hvor EPI er kontraindiceret, hos den almindelige fødende, som ønsker effektiv analgesi hurtigt, eller hos patienter, som er langt fremme i deres fødselsforløb. Desuden kan det til tider være vanskeligt at tilbyde en hurtig anlæggelse af EPI grundet travlhed hos anæstesipersonalet. Remifentanil i obstetrikken åbner endvidere op for muligheder i forbindelse med anlæggelse af EPI hos urolige patienter, eller hvor anlæggelse af EPI skønnes svær som f.eks. ved svær adipositas. Her kan anvendelse af remifentanil give en vis ro, som kan være afgørende for succes i anlæggelsen af EPI.

Anvendelse af remifentanil på fødestuerne kræver nøje overvejelser før implementering. Ordinationen af remifentanil bør forbeholdes anæstesiologer, men hvem skal administrere medicinen? Hvordan skal overvågningen finde sted? Skal jordemødre oplæres i brugen? Eller skal det være forbeholdt personer med anæstesierfaring? Dansk Selskab for Anæ-stesi og Intensiv Medicin (DASAIM) fraråder brugen af propofol blandt ikkeanæstesikyndige, men der foreligger ingen konsensus om brugen af remifentanil [39]. Ved anvendelsen af remifentanil skal der være helt klare retningslinjer og behandlingsregimer. Monitorering bør omfatte: måling af iltsaturation, blodtryksmåling, sedationsscoring og kardiotokografering.

Der bør være adgang til specialiseret resuscitation af nyfødte ved en pædiater/anæstesiolog på en fødselsafdeling, hvor man tilbyder remifentanil, da der er potentielle risici for neonatal påvirkning. Særligt fokus på at undgå fejladministration er nødvendig, da remifentanil er yderst potent med risiko for væsentlige risici.

KONKLUSION

Den bedste fødselsanalgesi opnås til dato med EPI. Dog er der en række kontraindikationer og bivirkninger i forbindelse med EPI. Der er tiltagende evidens for, at remifentanil hos den fødende har en plads som et alternativ til EPI. Særligt synes remifentanil at have en plads, når EPI er kontraindiceret. Yderligere randomiserede studier bør gennemføres, inden remifentanil implementeres i større omfang. Optimalt dosisregime er endnu ikke fastlagt. Der bør være særlig årvågenhed ved anvendelse af remifentanil, idet fejladministration har væsentlige potentielle risici.

Toke Ravn, Ekkodalen 34, 8600 Silkeborg. E-mail: tokeravn@hotmail.com

Antaget: 10. november 2010

Først på nettet: 21. marts 2011

Interessekonflikter: ingen

Taksigelser: Steen W. Henneberg, Anæstesi- og operationsklinikken, Juliane Marie Centeret, Rigshospitalet, takkes for hjælp med korrektur.

1. Ranta P, Spalding M, Kangas-Saarela T et al. Maternal expectations and experiences of labour pain - options of 1091 Finnish parturient. Acta Anaesthesiol Scand 1995;39:60-5.
2. Kangas-Saarela T, Kangas-Kärki K. Pain and pain relief in labour: parturients experiences. Int J Obstet Anaesth 1994;3:67-74.
3. Anim-Somuah M, Smyth RMD, Howell CJ. Epidural versus non-epidural or no analgesia in labour. Cochrane Database Syst Rev 2005;4:CD000331.
4. www.sundhedsdata.sst.dk (25. jun 2010).
5. Osterman MJ. BirthStats: percentage of mothers receiving epidural/spinal anesthesia by age, race, and Hispanic origin of mother: total of 18 U.S. reporting areas, singletons only, 2006. Birth 2009;36:340-1.
6. Evron S, Ezri T. Options for systemic labor analgesia. Curr Opin Anaesthesiol 2007;20:181-5.
7. Hinova A, Fernando R. Systemic remifentanil for labor analgesia. Anesth Analg 2009;109:1925-9.
8. Hill D. The use of remifentanil in obstetrics. Anesthesiol Clin 2008;26:169-82.
9. Balki M, Kasodekar S, Dhumne S et al. Remifentanil patient-controlled analgesia for labour: optimizing drug delivery regimens. Can J Anesth 2007;54: 626-33.
10. Kan RE, Hughes SC, Rosen MA et al Intravenous remifentanil placental transfer, maternel and neonatal effects Anaestiology 1998;88:1467-74.
11. Glass SA, Hardman D, Kamiyama Y et al. Preliminary pharmacokinetics and pharmacodynamics of an ultra-short-acting opioid: remifentanil. Anesth Analg 1993;77:1031-40.
12. Volikas I, Male D. A comparison of pethidine and remifentanil patient-controlled analgesia in labour. Int J Obstet Anesth 2001;10:86-90.
13. Thurlow JA, Laxton CH, Dick A et al. Remifentanil by patient-controlled analgesia compared with intramuscular meperidine for pain relief in labour. Br J Anaesth 2002;88:374-8.
14. Volmanen P, Akural EI, Raudaskoski T et al. Comparison of remifentanil and nitrous oxide in labour analgesia. Acta Anaesthesiol Scand 2005;49:453-8.
15. Blair JM, Dobson GT, Hill DA et al. Patient controlled analgesia for labor: a comparison of remifentanil with pethidine. Anaesthesia 2005;60:22-7.
16. Evron S, Glezerman M, Sadan O et al. Remifentanil: a novel systemic analgesic for labor pain. Anesth Analg 2005;100:233-8.
17. Balcioglu O, Akin S, Demir S et al. Patient-controlled intravenous analgesia with remifentanil in nulliparous subjects in labor. Expert Opin Pharmacother 2007;8:3089-96.
18. Volmanen P, Sarvela J, Akural EI et al. Intravenous remifentanil vs. epidural levobupivacaine with fentanyl for pain relief in early labour: a randomised, controlled, double-blinded study. Acta Anaesthesiol Scand 2008;52:249-55.
19. Evron S, Ezri T, Protianov M et al. The effects of remifentanil or acetaminophen with epidural ropivacaine on body temperature during labor. J Anesth 2008;22:105-11.
20. El-Kerdawy H, Farouk A. Labor analgesia in preeclampsia: remifentanil patient controlled intravenous analgesia versus epidural analgesia. Middle East J Anesthesiol 2010;20:539-45.
21. Douma MR, Verwey RA, Kam-Endtz CE et al. Obstetric analgesia: a comparison of patient-controlled meperidine, remifentanil, and fentanyl in labour. Br J Anaesth 2010;104:209-15.
22. Blair JM, Hill DA, Fee JPH. Patient-controlled analgesia for labour using remifentanil: a feasibility study. Br J Anaesth 2001;87:415-20.
23. Volmanen P, Akural EI, Raudaskoski T