Rickettsiose efter ophold i det sydlige Afrika

Introduktion: Formålet med undersøgelsen var at beskrive syv danske patienter med klinisk karakteristisk rickettsiose og resultatet af en række serologiske undersøgelser af disse.

Materialer og metoder: Patienter, der var indlagt på Infektionsmedicinsk Afdeling, Marselisborg Hospital, med formodet rickettsiose i perioden 1996-1999, fik foretaget dels Weil-Felix' test (agglutinationstest med proteusantigener) dels en udvidet serologisk test for påvisning af Rickettsia- species-antistoffer ved immunofluorescens.

Resultater: Syv patienter, der alle havde rejst i det sydlige Afrika, blev inkluderet i undersøgelsen. Patienterne havde feber, regional lymfadenopati, myalgi og klassisk eschara som ses efter flåtbid. Weil-Felix' test var hos alle patienter negativ i den akutte fase såvel som i rekonvalescensperioden. Tre patienter havde i rekonvalescensperioden positiv Rickettsia- serologi påvist ved immunofluorescens.

Diskussion: Rickettsiose kan ses efter rejse til det sydlige Afrika hos netop hjemvendte rejsende med feber og almen sygdomsfølelse. Diagnosen rickettsiose stilles på basis af det kliniske billede og rejseanamnesen og udvidede serologiske undersøgelser kan i omkring halvdelen af tilfældene konfirmere diagnosen ved serokonversion i rekonvalescensperioden. Prognosen er god.

I de senere år er der isoleret og beskrevet et stort antal Rickettsia spp, der forårsager rickettsiose. De mest kendte former for rickettsiose er Rocky Mountain spotted fever (RMSF), African tick-bite fever (ATBF) og Mediterranean spotted fever (MSF). RMSF forårsages af bakterien Rickettsia rickettsii , MSF af Rickettsia conorii, mens den senere opdagede Rickettsia africae forårsager ATBF [1, 2]. ATBF er blevet aktuel i Danmark på grund af den stigende rejseaktivitet til det sydlige Afrika, specielt til sydafrikanske dyreparker. Med hensyn til den geografiske udbredning er der sammenfald mellem de forskellige typer af rickettsier. I nyere serologiske undersøgelser har man vist, at Rickettsia africae er mest udbredt i det sydlige Afrika med en seroprævalens på op til 50% [3, 4]. Der er beskrevet tilfælde fra en lang række lande, bl.a. Sydafrika, Botswana og Tanzania [5-7].

Flåter er både vektor og reservoir for hovedparten af de humanpatogene Rickettsia- species, men bakterien er også påvist i andre artropoder (lus og lopper). Rickettsia conorii overføres af Rhipicephalus- flåter og har hunden som reservoir, mens Rickettsia africae overføres af Amblyomma hebraeum- flåter og har reservoir i kvæg og vilde dyr [8]. ATBF ses derfor oftest efter ophold i rurale områder, og der er ofte en vis ophobning af tilfælde, mens MSF primært ses som sporadiske tilfælde i urbane områder. Ved flåtens indstikssted ses et patognomonisk sår med central sort nekrose kaldet eschara eller tache noire (Figur 1 ). Inkubationstiden er i gennemsnit 6-7 dage. Patienter med ATBF har regional lymfadenopati, hovedpine, kulderystelser, feber (38-40 °C), muskel- og ledsmerter og almen sygdomsfornemmelse. Hvad angår det kliniske billede er der betydelig lighed mellem ATBF og MSF, men tilfælde af MSF kan føre til dissemineret intravaskulær koagulation og multiorgansvigt, mens ATBF i langt de fleste tilfælde er en benign sygdom med få komplikationer [9, 10]. Det er forbundet med vanskeligheder paraklinisk at verificere en klinisk stillet ATBF-diagnose. Rickettsia africae er en lille gramnegativ obligat intracellulær bakterie, som kun vanskeligt lader sig påvise ved mikroskopi og dyrkning. Påvisning af bakterielt DNA ved polymerasekædereaktion (PCR) fra biopsier anvendes i forskningsøjemed [11], men er ikke tilgængelig i rutinediagnostik. I Danmark udføres rutinemæssigt Weil-Felix' agglutinationstest. Ved anamnestiske oplysninger om udenlandsrejse og/ eller en positiv Weil-Felix-reaktion sendes prøven til konfirmation ved WHO Collaborative Center for Rickettsial Reference and Research i Frankrig med henblik på påvisning af antistoffer ved immunofluorescens.

Man må have mistanke om forekomst af ATBF, hvis patienten har feber, almen sygdomsfornemmelse og en eller flere eschara efter rejse til det sydlige Afrika. Én differentialdiagnose er malaria. Vi præsenterer syv tilfælde af formodet ATBF og resultater af Weil-Felix' test og immunofluorescensanalyser udført i den akutte fase såvel som i rekonvalescensfasen af sygdommen.

Materiale og metoder

Patienterne blev identificeret retrospektivt ved gennemgang af journaler på patienter, der var udskrevet fra Infektionsmedicinsk Afdeling, Marselisborg Hospital, Århus, i perioden 1996-1999 under diagnosen rickettsiose (diagnosekode A77.5 og A77.9). Den kliniske diagnose blev stillet på baggrund af rejseanamnese, kliniske fund og tilstedeværelse af eschara. I forbindelse med indlæggelsen blev alle patientsera analyseret ved Weil-Felix' agglutinationstest. Patienterne blev anmodet om at afgive en blodprøve i rekonvalescensperioden til supplerende undersøgelse for tilstedeværelsen af IgM- og IgG-antistoffer mod Rickettsia africae og Rickettsia conorii ved immunofluorescens. Undersøgelserne blev udført på WHO Collaborative Center for Rickettsial Reference and Reseach Faculté de Médecine, Université de la Méditerrannée, Marseille, Frankrig. Titre over henholdsvis 64 og 128 for IgM og IgG blev betragtet som positive. Projektet var godkendt af Den Videnskabsetiske Komité for Århus Amt.

Resultater

I alt syv tilfælde af ATBF blev identificeret. Alle syv patienter havde været i dyreparker i Sydafrika, og de seks havde været på safari i Krüger Nationalpark. I Tabel 1 vises symptomer og resultater af udvalgte parakliniske undersøgelser. Alle patienter var febrile ved indlæggelsen. Fem patienter havde en enkelt eschara, mens to patienter havde flere escharae. Fem patienter havde udslæt. Fem af de syv patienter (nr. 1, 4, 5, 6 og 7) blev behandlet med doxycyclin. Hos alle patienter sås et kortvarigt sygdomsforløb med fuldstændig restitution. I Tabel 2 ses resultatet af de serologiske undersøgelser. Samtlige syv patienter havde negativt resultat af en Weil-Felix-test taget 6-18 dage efter symptomdebut. Alle patienter mødte efter indkaldelse op til supplerende serologiske undersøgelser (en måned til fire år efter den akutte sygdomsepisode). Ved indirekte immunofluorescens blev der hos to patienter påvist antistoffer mod Rickettsia conorii og Rickettsia africae, mens der hos én patient blev påvist antistoffer mod Rickettsia aeschilmanii og Rickettsia africae. De to patienter, som ikke blev behandlet med doxycyclin i den akutte fase, havde signifikant forhøjet IgG-titer over for både Rickettsia africae og Rickettsia coronii. Den tredje patient med positiv serologi fik også påvist IgG-antistoffer mod Rickettsia africae, men ikke mod Rickettsia coronii. Der blev ikke påvist IgM-antistoffer hos nogen patienter, hverken i den akutte fase eller i rekonvalescensperioden.

Diskussion

De syv beskrevne danske tilfælde af ATBF sås efter rejser til det sydlige Afrika. På det kliniske billede alene er det ikke muligt sikkert at skelne mellem ATBF og MSF, men ved ATBF ses udslæt hos ca. halvdelen af patienterne, mens patienter med MSF som oftest har et makulopapuløst eksantem. Ved MSF ses kun et eschara, mens der ved ATBF kan ses multiple inokulationssteder, hvilket også var tilfældet hos to af vore patienter. Samtlige patienter fik symptomer under rejsen eller få døgn efter hjemkomsten. Den præcise inkubationstid var svær at estimere, da de rejsende havde opholdt sig adskillige døgn i risikoområdet. Inkubationstiden er sædvanligvis omkring en uge. Ved klinisk oplagt ATBF kan der behandles med 200 mg doxycyclin dagligt i 1-2 dage [12, 13].

Tidligere undersøgelser har vist lav sensitivitet af Weil-Felix-testen [13, 14], hvilket er foreneligt med vores observationer, hvor testen var negativ hos samtlige patienter. Weil-Felix-testen er baseret på en krydsreaktion mellem epitoper på Rickettsia- species og Proteus- species. Falsk negative resultater ses ofte i den akutte fase, og falsk positive resultater kan fremkomme ved f.eks. urinvejsinfektion med Proteus- species. Der findes andre serologiske test, hvor man anvender latexagglutination og hæmagglutination samt metoder baseret på immunofluorescens. Indirekte immunofluorescens har en højere sensitivitet [15], men der er betydelig krydsreaktivitet mellem antistoffer for de forskellige Rickettsia- species, hvilket forringer specificiteten [16]. Krydseraktivitet kan yderlig undersøges ved Western blotting eller krydsabsorptionstest. Endelig kan tilstedeværelse af Rickettsia påvises direkte ved dyrkning eller ved hjælp af PCR-undersøgelser af blod eller biopsi fra escharae. Studier har vist, at IgM- og IgG-antistoffer fremkommer 3-10 dage efter symptomdebut, og at det maksimale antistofniveau nås efter 3-4 uger. Titeren falder kun langsomt, og IgM og IgG kan fortsat påvises efter henholdsvis et år og fire år. Behandling kan påvirke det serologiske respons. Raoult et al fandt i en nyere publiceret opgørelse 39 verificerede tilfælde af ATBF hos rejsende til Afrika syd for Sahara [12]. Hos disse patienter påvistes Rickettsia africae enten ved dyrkning eller ved PCR-undersøgelse af blod eller biopsi fra escharae. Selv ved kombination af serologiske test (immunofluorescenstest, Western blotting og krydsabsorptionstest) kunne de kun identificere 56% af de bioptisk verificerede tilfælde [16]. Hver af de serologiske test havde en positiv prædiktiv værdi og specificitet på 1. I lighed hermed fandt vi, at tre af de syv patienter i vores undersøgelse havde positivt resultat af en immunofluorescenstest i rekonvalescensperioden. To patienter havde positiv titer over for både Rickettsia africae og Rickettsia conorii, den tredje havde positiv titer over for Rickettsia aeschlimanii og Rickettsia africae uden væsentlig forskel i titerstyrke. Der er kendt krydsreaktivitet mellem Rickettsia- antistoffer ved immunofluorescens, og der blev ikke lavet supplerende krydsabsorptionstest.

Rickettsiose kan ses efter rejse til det sydlige Afrika hos netop hjemvendte rejsende med feber og almen sygdomsfølelse. Diagnosen rickettsiose stilles på basis af det kliniske billede, og udvidede serologiske undersøgelser kan i omkring halvdelen af tilfældene konfirmere diagnosen ved serokonversion i rekonvalescensperioden. Sygdommen er letbehandlelig med doxacyclin og prognosen er god.

Kreesten Meldgaard Madsen, Center for Epidemiologisk Grundforskning, Institut for Epidemiologi og Socialmedicin, Aarhus Universitet, DK-8000 Århus C. E-mail: kmm@dadlnet.dk

Antaget: 27. november 2003 Interessekonflikter: Ingen angivet