Ringe evidens for anvendelse af selvekspanderende metalstent ved malign kolorektal obstruktion

I 10-30% af tilfældene debuterer kolorektal cancer med akut obstruktion [1, 2]. Dette er en livstruende tilstand, der har dårlig prognose og kræver øjeblikkelig behandling, som traditionelt har været akut operation med resektion af det tumorbærende tarmstykke og anlæggelse af en stomi. Akut operation er dog associeret med en høj mortalitet (15-20%) og morbiditet (45-50%) [1, 2]. Behandling med selvekspanderende metalstent (SEMS) blev derfor introduceret som et alternativ hertil i begyndelsen af 1990’erne og har siden fundet stigende anvendelse [3, 4]. Indikationerne for brug af SEMS har dels været pallierende behandling af inoperabel cancer, og dels som bridge to surgery med henblik på senere elektiv radikal operation. Umiddelbart synes proceduren at være sikker og effektiv til akut behandling af malignt betinget kolorektal obstruktion [4]. Dette synspunkt er dog efterhånden blevet draget i tvivl af nogle [5], ligesom de onkologiske langtidsresultater synes at være uafklarede [6]. Formålet med denne artikel var derfor ved en litteraturgennemgang at søge at klarlægge den nuværende evidens for behandling af cancerbetinget kolorektal obstruktion med SEMS.

STENT SOM PALLIERENDE BEHANDLING

Korttidsresultater

I en ukontrolleret, prospektiv undersøgelse fra 2012 med resultaterne fra 39 centre i 13 lande er etårsresultaterne opgjort fra i alt 257 patienter, der var behandlet pallierende med SEMS [7]. Der blev fundet en proceduresuccesrate (teknisk succesfuld placering af stenten) på 98,4%, en klinisk succesrate (adækvat passage af afføring efter stentplacering til død eller i en 12-måneders opfølgningsperiode uden opståen af stent- eller procedurerelaterede komplikationer) på 87,8% efter 30 dage, 92,8% efter seks måneder og 96% efter 12 måneder. Af komplikationer anførtes en samlet perforationsrate på 5,1% og en samlet migrationsrate på 5,5%. Mortalitetsraten var i de første 12 måneder på 48,6%, hvoraf 67,7% skyldtes den inoperable kolorektalcancer, 32,3% havde anden årsag, og kun to dødsfald (0,8%) var relateret til stent og/eller procedure.

Der foreligger tre randomiserede, prospektive undersøgelser af SEMS over for operation som pallierende behandling af akut cancerbetinget colonobstruktion [8-10]. Disse undersøgelser var karakteriseret ved meget få patienter (21-30 patienter) og ved noget modstridende resultater. Opfølgningsperioden var fra få dage til et år. Et studie blev stoppet før tid som følge af et uventet højt antal komplikationer i SEMS-gruppen (100%) [10]. Den tekniske succesrate ved stenting var i studierne på 82-100%, og den kliniske succesrate var ligeledes 82-100% mod en klinisk succesrate på 100% ved operation. Morbiditeten ved SEMS var på 0-100% mod 0-50% ved operation. I en af undersøgelserne var SEMS-perforationsraten 56%, heraf skete to sene perforationer under kemoterapibehandling [10]. Andre har også peget på risikoen for perforation ved efterfølgende onkologisk behandling hos patienter, der har fået stent [11]. Den procedurerelaterede mortalitet var på 0-27% for stenting og 0% for kirurgisk behandling.

Som følge af de små patientmaterialer var det ikke muligt at drage nogen sikker konklusion vedrørende korttidsresultaterne ved pallierende SEMS ud fra de randomiserede undersøgelser, men i en metaanalyse, hvor man også medtog randomiserede undersøgelser, hvor stenting blev anvendt som bridge to surgery fandt man ingen forskel i morbiditet og mortalitet ved hhv. stentanlæggelse og operation [12].

Onkologiske langtidsresultater

I en lille randomiseret undersøgelse med i alt 30

patienter, som blev palliativt behandlet med enten SEMS eller stomi, blev der ikke fundet forskel i overlevelsen, som mediant var 21 uger i begge grupper [9].

Livskvalitet

Ved pallierende behandling af kolorektal obstruktion syntes SEMS i sammenligning med alternativet, som oftest var en aflastende stomi, at resultere i en bedre livskvalitet, ligesom den kortere hospitalisering må formodes at have stor betydning for disse uhelbredeligt syge patienter [13].

STENT SOM BRIDGE TO SURGERY

Korttidsresultater

I den største prospektive, ukontrollerede multicenterundersøgelse af SEMS som bridge to surgery fra 2011 med i alt 182 patienter, hvor de samme 39 centre som i [7] deltog, fandt man en teknisk succesrate på 98%, en klinisk succesrate på 94% og en komplikationsrate på 8%, inklusive en perforationsrate på 3% [14]. Den procedurerelaterede mortalitet var 0,6%. Modsat ved akut operation kunne stomi undgås hos størstedelen af patienterne, idet kun ni af de 150 patienter (6%), der efterfølgende blev elektivt opereret, fik stomi. Det skal dog tilføjes, at komplikationsraten ved de senere elektive operationer var 16,6%, og mortaliteten 2%, hvilket naturligvis skal tages med

i den samlede vurdering af metoden.

Der foreligger et systematisk review, publiceret

i 2013, med en metaanalyse af randomiserede, prospektive undersøgelser, hvor SEMS anvendt som bridge to surgery blev sammenlignet med akut kirurgi [15]. Kun tre randomiserede studier blev fundet kvalificerede til at indgå i analysen med tilsammen 197 patienter (39-98 patienter) [16-18]. Den kliniske succesrate var signifikant bedre hos de akut opererede (99%) end hos de primært stentbehandlede (53%). Der var ingen forskel i den samlede komplikationsrate (SEMS 48,5% versus akut operation 51%) eller 30-dagesmortalitet (SEMS 8,2% versus akut operation 9%). Det skal anføres, at et studie blev stoppet før tid af den lokale data safety monitoring committee, efter at en interimanalyse gav mistanke om en større morbiditet i SEMS-gruppen end i akut kirurgi-gruppen [18]. Man havde da fundet en perforationsrate (inklusive såkaldte »stumme« perforationer påvist ved den histologiske undersøgelse af præparaterne fra de elektive operationer) på i alt 20%. Den tekniske succesrate ved SEMS var på 70% i dette studie. Der blev ikke fundet nogen forskel i stomirate eller livskvalitet mellem de to grupper. I et af de to andre studier [16], der som følge af et uventet højt antal komplikationer i SEMS gruppen også blev stoppet, før det planlagte antal patienter var indgået, havde man kun en teknisk succesrate ved SEMS på 47% og en perforationsrate inklusive »stumme« perforationer ved den histologiske undersøgelse på 33%. I den tredje randomiserede undersøgelse [17] fandt man en teknisk succesrate på 75% ved SEMS, men en lavere morbiditet, mortalitet og stomirate samt kortere indlæggelsestid ved SEMS, om end patientantallet var så lille (39 patienter), at kun den lavere mortalitet og den kortere indlæggelsestid opnåede statistisk signifikans. En fjerde prospektiv randomiseret undersøgelse af SEMS sammenlignet med akut operation med intraoperativ colon-lavage og resektion med primær anastomose blev stoppet før tid som følge af en anastomoselækagefrekvens på 31% i gruppen, som fik foretaget akut operation [19]. Samlet set var de tekniske og kliniske succesrater i de randomiserede undersøgelser på henholdsvis 71% og 69% således betydelig lavere end forventet ud fra resultaterne af de ukontrollerede undersøgelser. Antallet af primære anastomoser var højere, og stomiraten var lavere ved SEMS end ved akut kirurgi, mens der ikke syntes at være nogen forskel i morbiditet og mortalitet ved de to modaliteter [20]. Bekymrende var imidlertid den høje perforationsrate ved SEMS, idet det teoretisk må give en øget risiko for spredning af tumor både intraperitonealt og hæmatogent med forringet overlevelse til følge [21]. Det er ligeledes påvist, at SEMS-proceduren i sig selv synes at medføre en risiko for spredning af tumorceller [22].

Onkologiske langtidsresultater

Der foreligger til dato ingen valide studier, hvor man belyser langtidsoverlevelsen ved SEMS som bridge to surgery over for akut operation, men det er påvist, at langtidsoverlevelsen efter akut kolorektal canceroperation er forringet i forhold til langtidsoverlevelsen ved elektiv operation. I en kohorteundersøgelse fra Skotland var femårsoverlevelsen efter akut kurativt intenderet operation for kolorektal cancer således 39,1% mod 57,5% efter elektiv operation (p < 0,001) [23]. Resultaterne med SEMS må derfor snarere ses på denne baggrund, i stedet for i en undersøgelse af femårsoverlevelsen efter SEMS som bridge to surgery at sammenligne med femårsoverlevelsen efter elektiv kirurgi, hvorved man fandt værdier på henholdsvis 38,4% og 65,6% (p = 0,025) [24]. En nyligt publiceret, lille og ikkerandomiseret retrospektiv fransk undersøgelse tydede imidlertid på en signifikant dårligere femårsoverlevelse ved SEMS som bridge to surgery end ved akut kirurgi (30% mod 67%, p = 0,001), hvilket medførte, at man ændrede strategi til kun at anvende SEMS til pallierende behandling af kolorektal cancerbetinget obstruktion [6]. I en lille metaanalyse fra 2012 med en del forbehold som følge af kvaliteten af de otte inkluderede studier viste imidlertid ingen forskel på langtidsoverlevelsen [25], og i en lille ikkerandomiseret undersøgelse fra 2013 fandt man en signifikant positiv effekt på langtidsoverlevelsen ved anvendelse af SEMS som bridge to surgery (hazard ratio: 0,412, p = 0,007) [26].

Det skal anføres, at de omtalte resultater for både palliativ anvendelse og anvendelse som bridge to surgery har drejet sig om venstesidig coloncancer samt rectumcancer, idet SEMS anvendt proksimalt i colon kun er mere eller mindre kasuistisk rapporteret [27].

Vedrørende rectumcancer anføres i retningslinjerne fra The American Society for Gastrointestinal Endoscopy, at anlæggelse af SEMS pga. smerter og inkontinens er kontraindiceret, hvis tumoren er placeret mindre end 5 cm fra den anokutane overgang [28]. Andre har dog anvendt SEMS med nederste grænse af tumoren på 2-3 cm fra den anokutane overgang angiveligt med tolerable resultater ved samtidig analgetikabehandling [29].

KONKLUSION

Det må konkluderes, at evidensen for anvendelse af SEMS ved malign kolorektal obstruktion er meget mangelfuld. Som pallierende behandling hos dissemineret syge patienter med cancer synes metoden dog at være acceptabel som følge af den kortere

indlæggelses- og rekonvalescenstid end ved akut operation, ligesom det formentlig giver en bedre livskvalitet at undgå stomi. Som bridge to surgery med efterfølgende elektiv operation er resultaterne meget modstridende, afhængigt af om de stammer fra enkeltserier fra dedikerede ekspertcentre eller fra små randomiserede multicenterundersøgelser, hvor de sidste har de dårligste resultater, men måske, som anført af nogle, bedst afspejler daglig praksis. Det mest bekymrende er imidlertid den mulige negative effekt på langtidsoverlevelsen, på grund af at metoden i sig selv indebærer en risiko for disseminering af sygdommen. Anvendelsen af SEMS er dog efterhånden så

udbredt, at det næppe længere vil være muligt at foretage større randomiserede undersøgelser med sammenligning af metoden med åben kirurgi, hvorfor vi må håbe på, at store nationale databaser som f.eks. Danish Colorectal Cancer Group kan afklare problemstillingen, specielt omkring de onkologiske langtidsresultater.

Korrespondance: Per Jess, Kirurgisk Afdeling, Roskilde Sygehus, 4000 Roskilde. E-mail: pjss@regionsjaelland.dk

Antaget: 17. juli 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 7. oktober 2013

Interessekonflikter: