Risiko for anastomoselækage ved postoperativ behandling med nonsteroide antiinflammatoriske stoffer

Anastomoselækage er en af de alvorligste komplikationer efter kolerektale resektioner med en mortalitet på op til 25%, betydelig morbiditet i form af forlænget indlæggelse, risiko for permanent stomi og risiko for et dårligt funktionelt resultat [1, 2]. Ydermere er også langtidsoverlevelsen nedsat, mens patienternes onkologiske prognose ikke synes at være forringet som følge af lækage [3].

Patientrelaterede, tumorrelaterede og behandlingsrelaterede faktorer kan øge risikoen for anastomoselækage. Risici for anastomoselækage efter lav anterior resektion er gennemgået for nylig [4]. Gennem de senere år har der været øget opmærksomhed rettet mod risiko for lækage ved postoperativ behandling med nonsteroide antiinflammatoriske præparater (NSAID). Især de cyklo-oxygenase (COX)-II-selektive præparater har været mistænkt for at øge lækageraten [5-7]. Disse præparater anvendes ikke rutinemæssigt længere pga. den øgede risiko for alvorlige kardielle komplikationer [8]. Derimod anvendes typisk ikkeselektive NSAID-præparater i postoperative analgesiregimer, især efter indførelsen af fast track -kirurgi [9]. Det er uvist, om denne præparatgruppe øger risikoen for lækage.

Der foreligger nu en række dyreeksperimentelle studier samt præliminære humane studier, hvor risikoen for anastomoselækage ved samtidig behandling med NSAID er undersøgt.

Dyrestudier

Selektive COX-II-hæmmere (rofecoxib, celecoxib) er blevet associeret med øget lækagerate hos rotter. Således fandt Cahill et al effekt på den kolokoliske anastomose i form af signifikant nedsat bristningstryk både på tredje og syvende dag postoperativt samt nedsat trækstyrke på tredjedagen hos rotter, der var behandlet med rofecoxib [5]. Interessant er det imidlertid, at også den uselektive COX-hæmmer diclofenac har vist samme tendens til dårlig heling af anastomoser i colon [10, 11]. Diclofenac har en COX-II-specificitet, der er sammenlignelig med den selektive COX-II-hæmmer celecoxib [12].

De Sousa et al [10] fandt, at diclofenacbehandlede kaniner med colonanastomose havde signifikant flere lækager og nedsat trækstyrke af anastomosen, men et uændret indhold af hydroxyprolin (hydroxyprolin er den vigtigste bestanddel af kollagen) i det anastomosenære væv. Inan et al [11] viste derimod, at både det perianastomotiske indhold af hydroxyprolin og anastomosernes bristningstryk var signifikant lavere blandt diclofenacbehandlede rotter sammenlignet med placebo. Dog blev der i dette studie ikke fundet forskel i lækagerate mellem grupperne.

Resultaterne fra de eksperimentelle studier peger ikke alle i samme retning. Eksempelvis kunne de Hingh et al [6] ikke finde en skadelig effekt af celecoxib på kolokoliske anastomoser, der var udført på rotter, men derimod på tyndtarmsanastomoser på samme dyr. Ligeledes har man i et nyligt studie [13], i hvilket der blev udført kolokoliske anastomoser på kaniner, hverken kunnet finde øget lækagerate eller nedsat bristningstryk hos dyr, der var behandlet med selektiv COX-II-, selektiv COX-I-inhibitor eller et ikkeselektivt NSAID-præparat.

Humane studier

I et prospektivt, randomiseret klinisk studie [7], der havde til formål at vurdere, om anvendelsen af et NSAID-præparat (ketorolac) i stedet for opioid postoperativt kunne reducere den postoperative indlæggelsestid hos patienter efter kolorektal resektion, fandt man en høj lækagerate (fire af 22 versus en af 22; p = 0,15) blandt de NSAID-behandlede patienter.

Danske retrospektive opgørelser [14, 15] har senere vist tilsvarende resultater. Således har vi i en retrospektiv opgørelse fundet en signifikant øget lækagerisiko (7/33 versus 1/42; p = 0,018) ved postoperativ analgetisk behandling med diclofenac [14]. Studiet inkluderede en homogen population af patienter, der fik foretaget elektiv laparoskopisk kolorektal resektion, og studiet fandt ovenstående forskel mellem grupperne på trods af en overvægt af mænd, højere gennemsnitlig American Society of Anesthesiologists` physical status (ASA)-score og flere lave anastomoser i gruppen, der ikke modtog diclofenac efter operationen. Derudover har man i en større opgørelse fra Hvidovre Hospital [15] fundet en overrepræsentation af lækager i en periode, hvor der i afdelingens kolorektalkirurgiske fast track -forløb blev anvendt celecoxib (200 mg × 2) i stedet for ibuprofen (600 mg × 3) til postoperativ smertebehandling. Lækageraten steg således til 15,1% i denne periode versus 3,3 og 1,5% henholdsvis før og efter brugen af celecoxib.

Der foreligger ikke resultater fra humane randomiserede kliniske studier, der belyser problematikken.

Nonsteroide antiinflammatoriske præparater

NSAID-præparaterne hæmmer COX-enzymerne, der som en del af den inflammatoriske reaktion katalyserer det hastighedsbestemmende trin i dannelsen af bl.a. prostaglandiner og tromboxaner. COX-enzymet findes i to isoformer, COX-I og COX-II. COX-I udtrykkes konstitutivt i vævene, mens COX-II-produktion induceres som følge af inflammation. NSAID-præparaterne inddeles i selektive COX-I-, selektive COX-II- og ikkeselektive præparater afhængig af deres affinitet over for de to isomerer.

Pga. en øget risiko for alvorlige kardielle hændelser anvendes COX-II-præparaterne ikke længere rutinemæssigt. Derimod anvendes NSAID-præparater hyppigt i postoperative smertebehandlingsregimer. Visse præparater fra denne gruppe har imidlertid en COX-II-specificitet, der er sammenlignelig med de selektive COX-II-præparaters. Således viste Patrono et al [12], at diclofenac, meloxicam og nimesulid har en COX-II-specificitet der for diclofenacs tilfælde svarer fuldstændig til COX-II-specificiteten for celecoxib. COX-II-specificiteten for meloxicam og nimesulid er en smule lavere end celecoxibs.

Patofysiologi

Præcis på hvilken måde COX-inhibitorerne influerer på colonanastomosernes heling vides ikke. Mekanismen til den tilsyneladende skadelige virkning kan være en effekt af bindevævsdannelsen i den helende anastomose eller ændringer i blodtilførslen til anastomosen pga. dannelse af mikrotromber.

I forhold til bindevævsaspektet fokuserer litteraturen primært på nedbrydningen samt dannelsen af kollagen i anastomosen og det anastomosenære væv i colon. Nedbrydningen af collagen, der fører til nedsat brudstyrke i den tidlige postoperative fase [16], tilskrives primært øget aktivitet af matrix-metalloproteinaser (MMP'er) [6, 16]. MMP'er aktiveres som led i det inflammatoriske respons efter beskadigelse af bindevæv. Det er ikke i litteraturen beskrevet, hvorvidt NSAID-præparaterne har indflydelse på aktiveringen af MMP'er. Derimod er NSAID-præparaternes effekt på niveauet af hydroxyprolin beskrevet i talrige studier. Resultaterne fra disse studier er imidlertid varierende. Således er der rapporter om både reduceret [17] og uændret [5, 10, 11] hydroxyprolinindhold i og omkring anastomosen. Årsagen til disse svingende resultater kan være anvendelse af varierende doseringer af de forskellige NSAID-præparater. Der er således anvendt fra 2 mg/kg/dag helt op til 200 mg/kg/dag af ækvipotente præparater.

En kolokolisk anastomose er afhængig af sufficient perfusion. Det er i eksperimentelle studier vist, at helingsprocessen kan accelereres ved lokal administration med vaskulær endotelial vækst faktor (VEGF), der stimulerer til øget angiogenese [18], og at administration af NSAID-præparater mindsker produktionen af VEGF og virker dermed inhiberende på angiogenesen [19]. Dette kan tænkes at influere på perfusionen til den gracile anastomose. Der er imidlertid ikke vist forskel i karnydannelsen i eksperimentelle studier om anastomoser [5, 13]. Der er således behov for studier, der undersøger, om NSAID-præparaterne influerer på blodtilførslen til anastomosen.

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer og analgesi

I postoperative analgesiregimer kombineres ofte paracetamol og NSAID. Det er imidlertid i det største tilgængelige review i litteraturen vist [20], at effekten af paracetamol alene er sammenlignelig med kombinationen af paracetamol og NSAID efter større kirurgi. Det kan derfor diskuteres, om NSAID-præparater bør eller behøver at indgå i analgesiregimer efter kolorektal kirurgi.

Konklusion

COX-II-specifikke præparater anvendes ikke længere rutinemæssigt grundet den påviste øgede risiko for alvorlige kardielle komplikationer, formentlig pga. øget tendens til dannelse af tromber [8]. Enkelte såkaldte ikkeselektive NSAID-præparater (bl.a. diclofenac) har dog en kraftig COX-II-hæmmende effekt. Eksperimentelle såvel som retrospektive humane studier tyder på, at selektive COX-II-hæmmere samt diclofenac medfører en øget risiko for anastomoselækage ved brug efter kolorektal resektion. Der er behov for randomiserede, kliniske studier for endeligt at fastslå den formodede sammenhæng samt studier til belysning af patofysiologien. Indtil disse resultater foreligger, anbefales det at udelade COX-II-inhibitorer og diclofenac fra regimer for smertebehandling efter kirurgi, hvor den lokale vævsheling er afgørende, f.eks. hvis der er anlagt en tarmanastomose. Der er imidlertid ikke evidens for at udelade andre NSAID-præparater som for eksempel ibuprofen, der har en lavere COX-II-selektivitet end de nævnte præparater og desuden i opgørelsen fra Hvidovre Hospital ikke var associeret med en øget lækagerate.

Mads Klein, Korsørgade 17, 4. tv., DK-2100 København Ø. E-mail: madsklein@hotmail.com

Antaget: 8. oktober 2009

Først på nettet: 1. marts 2010

Interessekonflikter: Ingen