Risiko for ekstrapyramidal lidelse ved udsættelse for mangan under nutidige danske arbejdsforhold?

Allerede i 1837 beskrev den franske læge Couper en Parkinsonlignende sygdom blandt fem mænd, der var udsat for støv ved knusning af mangandioxid [1]. Dyreundersøgelser, der har vist selektiv ophobning af mangan i basalganglierne [2], samt talrige kasuistiske meddelelser viser, at luftbåren udsættelse for mangan ved høje eksponeringsniveauer i størrelses-ordenen 15-30 mg/m3 gennem måneder til år kan fremkalde en vedvarende neurologisk sygdom med psykiske symptomer, tremor, hypokinesi, rigiditet samt tale- og gangforstyrrelser (manganisme). De moderne billeddiagnostiske under- søgelsesmetoder har kastet lys over sygdomsmekanismerne [3]. Ved manganisme findes de patologiske forandringer overvejende i globus pallidus, hvorimod der ved Parkinsons sygdom fortrinsvis er forandringer i substantia nigra.

Arbejdsrelateret manganisme ses sjældent under nutidige arbejdsforhold, men mangans neurotoksiske virkninger har fået fornyet aktualitet i forbindelse med arbejdsskadeerstatningssager blandt danske stålværksarbejdere og brug af mangan som afløsning for bly i motorbenzin med risiko for eksponering af befolkningen. Spørgsmålet er, om mangan ved eksponeringsniveauer omkring den aktuelle og tidligere grænseværdi i området fra 0,2 mg/m3 til 2,5 mg/m3 (i det følgende betegnet lavdosiseksponering) kan spille en rolle for ekstrapyramidal lidelse, herunder tidlig debut af Parkinsons sygdom.

I denne statusartikel præsenteres og diskuteres den aktuelle viden om mangans neurotoksicitet ved erhvervsmæssig lavdosis eksponering. Der er i sommeren 2003 med opdatering i januar 2004 foretaget søgning på PubMed (National Library of Medicine, Washington DC). Ved gennemsyn af 214 artiklers resumeer og litteraturlister er der ud over kasuistiske meddelelser identificeret i alt 14 studier med mennesker, hvori man-gans neurotoksicitet ved lav dosis belyses.

Erhvervseksponering

Svejsere kan være udsat for mangan. I Danmark er omkring 10.000-20.000 personer regelmæssig beskæftiget med stålsvejsning. Ved de mest anvendte manuelle svejsemetoder indeholder svejserøgen 2-10% mangan – uanset om der arbejdes med almindeligt ulegeret stål eller rustfast stål. Ved et samlet eksponeringsniveau på 2-10 mg støvpartikler pr. kubikmeter luft, som ikke er ualmindeligt ved elektrode- og CO2 -svejsning, kan der følgelig forekomme en luftbåren udsættelse for mangan i størrelsesordenen 0,04-1,0 mg/m3 [4]. Den luftbårne eksponerings størrelse bestemmes primært af ståltype, svejsemetode og udsugningsforhold. For 15 år siden forekom der hyppig overskridelse af den procesbetingede grænseværdi ved svejsning (fraset ved tungsten inert gas (TIG)-svejsning), men udviklingen i eksponeringsniveauet på arbejdspladserne de seneste mange år er ukendt.

Lavdosisudsættelse for mangan forekommer tillige ved forarbejdning, støbning og smeltning af stål og jernskrot, ved produktion af brunstensbatterier og ved anvendelse af mangan som oxidationsmiddel til afblegning i glas- og keramik-industrien. Mangan bruges også i landbrug og gartneri, hvor det indgår i pesticider og i fungicider. Der foreligger ikke systematiske oplysninger om udsættelse for manganholdige støvpartikler, og eksponeringsvurderinger vanskeliggøres af, at der ikke findes pålidelige biologiske mål for manganeksponering. Stoffet optages formentlig fuldstændigt ved inhalation og udskilles helt overvejende fækalt med galden. Kun omkring 0,1% udskilles gennem nyrerne, hvorfor måling af mangan i urinprøver før og efter arbejde ikke kan anvendes til at vurdere eksponering. Måling af mangan i blodet er ligeledes af begrænset værdi og er ikke oplysende om den cerebrale koncentration. Den neurotoksikologiske virkning af en given mængde mangan optaget pulmonalt henholdsvis peroralt er formentlig forskellig, idet sidstnævnte er forbundet med leverpassage og udskillelse i galden, hvorved peak -eksponering af hjernevæv modvirkes. Mangans valenstrin, som varierer mellem to og fem, spiller antagelig også en rolle for optagelse og neurotoksicitet. Ved elektrodesvejsning kan der forventes høje valenstrin som følge af oxidation ved lysbuens høje temperatur, men forholdene er ikke velbelyste.

Studier med mennesker om neurotoksicitet ved erhvervsmæssig lavdosis eksponering

De seneste 15 år er der i Vesteuropa og Nordamerika foretaget seks kontrollerede tværsnitsundersøgelser af motoriske funk- tioner hos arbejdere med erhvervsmæssig udsættelse for mangan (Tabel 1 ). Eksponeringen er typisk dokumenteret ved måling af mangan i luften, oftest omkring 1 mg/m3 , altså en forholdsvis lav luftbåren eksponering. De motoriske funktioner er vurderet ved en række test: Finger tapping (hastighed og udholdenhed), behændighed og fingerfærdighed (pegboard dexterity test , Santa Anna-test), håndstabilitet, diadokokinese, tegne- og skrivefærdighed (bl.a. parallellinjetegning), com- puteriseret vurdering af tremor og pronation/suppination (CATSYS, DPD, Snekkersten) og sammensatte motoriske funktionstest (Luria Nebraska testbatteri, 51 elementer). I hvert studie har man typisk anvendt 5-17 forskellige test, og man har kun i begrænset omfang anvendt de samme tests i de forskellige studier. Man har vurderet finger tapping i fem studier for henholdsvis dominant og ikkedominant hånd og fandt i tre af ti analyser statistisk signifikant nedsat hastighed blandt de manganeksponerede. Fingerfærdighed eller behændighed har man fundet statistik signifikant påvirket i to af seks analyser. Ud over motoriske funktioner vurderede man også i flere af studierne kognitive funktioner såsom koncentration, opmærksomhed og hukommelse og sensoriske funktioner. I en nyere undersøgelse, som har vakt betydelig offentlig opmærksomhed, fandt Racette en lavere debutalder blandt svejsere med Parkinsons sygdom end blandt andre Parkinson- patienter (46 vs. 63 år) [4]. Dette er dog ganske forventeligt, når man sammenligner erhvervsaktive patienter med en uselekteret gruppe patienter, der har en sygdom med relativ høj debutalder [5]. Fundet bidrager derfor næppe til vores for- ståelse af miljøfaktorers betydning for Parkinsons sygdom.

Ved en stort anlagt populationsbaseret undersøgelse af årsager til Parkinsons sygdom blev 144 Parkinson-cases og 464 alders-, køns- og racematchede kontrolpersoner blandt omkring 240.000 personer over 50 år identificeret i almen praksis [6]. Ved interview indhentede man oplysninger om arbejdsforhold, som blev vurderet blindt af en arbejdshygiejniker. Eksponeringsprævalensen af mangan var yderst lav, og den relative risiko for Parkinsons sygdom på over ti er baseret på få tilfælde. En række hospitalsbaserede case-kontrol under- søgelser er karakteriseret ved usikker eksponeringsdokumentation og er derfor heller ikke konklusive (Tabel 2 ).

Diskussion

Der er kun publiceret et begrænset antal epidemiologiske studier, som omhandler risiko for ekstrapyramidal lidelse og motorisk dysfunktion ved udsættelse for mangan. Det drejer sig om en lille snes tværsnits- og casekontrolstudier, der stort alle rapporterer positive sammenhænge. Studier, der ikke har vist nogen sammenhæng, kan være vanskelige at få publiceret. Det har ikke været muligt at udarbejde et funnel plot (tragtplot) for at vurdere om, der er publikationsbias i vores materiale, og vi har ikke kendskab til ikke publicerede data. Publikationsbias vil typisk medføre en overvurdering af sammenhængen mellem lavdosismanganeksponering og ekstrapyramidal lidelse.

Eksponeringsvurderingen i de omhandlede studier er af forskellig karakter og kvalitet. I casekontrolstudierne er eksponeringsvurderingen baseret på selv-rapporterede data [6]. Det kræver et godt indblik i eget arbejdsmiljø at vurdere manganeksponering. Der er derfor risiko for, at cases og kontrolpersoner ikke er opmærksomme på manganeksponering, hvilket vil medføre en underestimering af risikoen. Er cases derimod i særlig grad opmærksomme på sammenhængen mellem manganeksponeringen og ekstrapyramidal dysfunktion, er der risiko for recall -bias, hvilket vil medføre en over-estimering af sammenhængen. Samtlige casekontrolstudier er baseret på den almene befolkning, hvor kun en beskeden andel er udsat for mangan, og derfor er studierne ikke særlig informative.

I tværsnitsstudierne er der brugt mange forskellige undersøgelsesmetoder til at vurdere motorisk funktion med. De mange test medfører betydelig risiko for positive resultater alene på grund af massesignifikans, og brug af forskellige test gør det vanskeligt at sammenfatte virkningerne i de forskellige studier (Tabel 1). Man kan derfor ikke tolke resultaterne som udtryk for høj grad af konsistens mellem de forskellige undersøgelser. Selv om resultaterne måtte være udtryk for en påvirket motorisk funktion blandt de undersøgte arbejdere, kan man stille spørgsmål ved, om årsagen er mangan. Dette er ikke underbygget ved eksponeringsresponsundersøgelser i nogen af studierne. De komplekse arbejdsmiljøer rummer mange andre potentielle årsager. Hertil kommer, at diskrete subkliniske neurologiske forandringer ikke er ensbetydende med begyndende manganisme eller Parkinsons sygdom.

Konklusion

Vi ved, at kraftig udsættelse for manganholdigt støv kan medføre ekstrapyramidal lidelse efter få måneder, men det er fortsat uafklaret, om længere tids udsættelse for mangan ved lave eksponeringsniveauer som ved nutidigt svejse- og stålværksarbejde indebærer en sygdomsrisiko. De få foreliggende epidemiologiske undersøgelser er hver for sig og samlet inkonklusive. Man vil kunne komme en afklaring væsentligt nærmere ved registerstudier af eksisterende store danske kohorter af metalarbejdere med pålidelige oplysninger om svejseeksposition. Med det rette design vil det også kunne belyses, om mangan kan medføre tidligere debut af Parkinsons sygdom og anden neurodegenerativ sygdom.

Jens Peter Bonde , Arbejdsmedicinsk Klinik, Århus Sygehus, DK-8000 Århus C.
E-mail jpbon@akh.aaa.dk

Antaget: 12. august 2004

Interessekonflikt: Ingen angivet

Ovenstående artikel hviler på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens ti numre. Oplysninger om denne baggrundslitteratur kan fås fra forfatterne.