Risiko for en ny influenzapandemi?

Siden november 2003 har et udbrud af aviær influenza (fugleinfluenza) spredt sig blandt fjerkræ i flere lande i Sydøstasien. Udbruddet er af et omfang, som ikke tidligere er beskrevet, og skyldes en højpatogen aviær influenza A-virus (HPAI) subtype H5N1 [1]. I Thailand og Vietnam har virus endvidere spredt sig fra inficeret fjerkræ til mindst 31 personer og med en dødelighed på ca. 87%. Udbruddets omfang målt i antallet af patienter er forholdsvis lille, og der er ikke påvist effektiv smitte fra menneske til menneske. Begrænset smitte med samme HPAI-subtype fra menneske til menneske er set ved tidligere udbrud i Hongkong i 1997. Der er rapporteret om HPAI andre end H5N1 hos fugle fra Pakistan (H7 og H9) og Taiwan (H5N2). På grund af den store mobilitet i verden og erfaringerne fra SARS-udbruddet i 2003 må det antages, at et nyt influenzavirus i dag vil kunne spredes til alle verdensdele i løbet af få dage. Det er derfor væsentligt at vurdere, hvorvidt udbrud - som det aktuelle - indikerer starten af en ny influenzapandemi, samt hvilke tiltag og forholdsregler der er nødvendige?

Influenza type A

Influenza A-virus har to overfladeantigener, hæmagglutinin (HA) og neuraminidase (NA), som samarbejder ved infektion af respirationsvejsepitelet. Influenza A-virus inddeles i subtyper på baggrund af antigeniciteten af HA og NA. Det naturlige reservoir er vilde fugle, især vandfugle, og 15 HA- og 9 NA-typer kendes. De fleste af de mulige kombinationer af HA- og NA-subtyper er lavpatogene AI (LPAI), men smitte og spredning i flokke kan generere HPAI [2, 3]. Humane influenza A-virus er årsag til epidemier, der sædvanligvis forekommer i vinterperioderne på den nordlige og den sydlige halvkugle, og medfører, at millioner af mennesker smittes alene i Europa, Japan og USA. Disse epidemier skyldes influenza A-subtyperne H3N2, H1N1 og H1N2, som alle har deres oprindelse fra det aviære reservoir (Figur 1 ). Aviær influenzavirus overføres især ved direkte kontakt med smittet fjerkræ og deres ekskrementer. Inkubationstiden for influenza er under en uge, oftest blot en til to dage, og begynder med pludseligt indsættende kulderystelser, feber, utilpashed, hovedpine og muskelsmerter. Tilfælde af fugleinfluenza hos mennesker omfatter ofte konjunktivit, men ikke rhinitis eller halssymptomer, og i alvorlige tilfælde leder infektionen til systemisk inflammation med svær pneumoni og multiorgansvigt.

Hvordan opstår et nyt humant influenzavirus med pandemisk potentiale?

Influenzavirus kan ændre sit genetiske materiale på flere måder. Forskellige subtyper kan udveksle genetisk materiale. Dette skete i forbindelse med pandemierne i 1957 og 1968 (Figur 1). Det fremgår, at svin ofte fungerer som mellemvært i forbindelse med overførsel af gener fra aviær influenzavirus, da de er modtagelige for såvel aviære som humane A-influenzavirus. Ved samtidig infektion kan der udveksles genetisk materiale mellem de to virus (antigenskift), og et nyt virus med pandemisk potentiale kan opstå. Herudover har influenzavirus som andre RNA-virus en høj mutationsrate. Ophobninger af mutationer resulterer i små ændringer i anti-geniciteten af HA og NA (antigendrift). Sammen med en relativ kortvarig immunitet er antigendrift årsag til mindre epidemier, hvilket nødvendiggør fremstilling af en ny vaccine hvert år. Vaccinen baseres således på den senest udbredte variant af influenzavirus. I denne vinter blev der fundet en ny H3N2-variant (A/Fujian-like ), som medførte flere sygdomstilfælde og en mindre beskyttelse ved brug af vaccinen end ønsket.

Ved direkte smitte fra fugle til mennesker, som det aktuelt er tilfældet i Asien, er der mulighed for, at influenzavirus kan ændre sig ved både antigenskift og -drift ved infektion hos mennesker. Dette er baggrunden for WHO's udmelding om behov for en øget international overvågning og indsats, idet den aktuelle forekomst af influenzavirus A (H5N1) i Asien medfører risiko for opståen af et nyt pandemisk influenzavirus.

Udbrud af aviær fugleinfluenza med smitte af mennesker

I 1997 medførte et udbrud af AI (H5N1) blandt fjerkræ, at seks af 18 inficerede mennesker døde. De serologiske undersøgelser påviste, at der havde været en begrænset smitte fra menneske til menneske [4]. Der er almindelig enighed om, at en pandemi dengang blev forhindret på grund af den hurtige indgriben, hvor de inficerede fjerkræbesætninger blev slået ned i løbet af få dage (Tabel 1 ). I februar 2003, under SARS-epidemien, blev H5N1 dog igen påvist i Hongkong hos to patienter, som formodes at være smittet fra fjerkræ under besøg i det sydlige Kina; én af patienterne døde, og der opstod ikke sekundære tilfælde. I foråret 2003 var der et udbrud med en anden HPAI-subtype H7N7 blandt fjerkræ i Holland, Belgien og Tyskland. I Holland blev dette virus desuden isoleret fra 89 personer, hvoraf én døde. Flertallet af patienterne havde konjunktivit, og kun få havde egentlige influenzasymptomer. I tre tilfælde skete der smitte fra menneske til menneske. De fleste virusisolater fra patienter havde ikke signifikante mutationer. Imidlertid fandtes virus i den afdøde patient at have undergået væsentlige ændringer (antigendrift) med 14 aminosyresubstitutioner, hvoraf nogle kunne relateres til det alvorlige forløb [5].

Grundlag for en influenzapandemi

De fleste influenzapandemier udspringer, hvor der er stor forekomst af og tæt kontakt mellem fugle, svin og mennesker, og hvor influenzavirus således har adapteret sig til spredning efter en zoonotisk transmission. For at der kan opstå epidemi og/eller pandemi skal tre betingelser være opfyldt: 1) Der skal kunne foregå en effektiv transmission fra menneske til menneske, 2) der skal være manglende immunitet i befolkningen, og 3) virus skal kunne replikere. Historisk må det forventes, at influenzapandemier vil indtræffe to til fire gange i et århundrede. Det værste tilfælde var pandemien med A (H1N1)-virus i 1918-1919, den spanske syge, hvor 20-40 mio. mennesker døde på verdensplan. En pandemi i 1957 (H2N2) opstod i Kina og var mindre virulent. I 1968 opstod der en pandemi i Hongkong med en H3N2-stamme, hvor antigenskiftet kun var i HA. Influenza A (H1N1) udviklede små ændringer (antigendrift) indtil 1950'erne, men kom igen som pandemi hos yngre mennesker i 1977, nok på baggrund af et laboratorieudslip.

Forholdsregler og tiltag ved trussel om en pandemi

I Danmark har Sundhedsstyrelsen udarbejdet et oplæg til en national pandemiplan med henblik på en mulig influenzapandemi. Statens Serum Institut er WHO's influenzareferencelaborat orium og råder over en lang række differentialdiagnostiske test inklusive dyrkning af AI-virus i et sikkerhedslaboratorium og har desuden udviklet en hurtig diagnostisk test for alle AI. Testen er baseret på polymerasekædereaktion (PCR) med rutinesekventering af hele HA- og NA-generne. Testen er valideret på alle H1-15- og N1-9-typer fra mennesker, fugle og svin, og man kan diagnosticere direkte på klinisk materiale (respirationsvejssekret). Testen blev bl.a. anvendt til at identificere den nyopdagede H5N7-virus i Salling i 2003 [6] og benyttes nu i WHO-samarbejdet.

Med henblik på inddæmning og standsning af en truende epidemi/pandemi har en koordineret international indsats vist sig at være af stor værdi, som det f.eks. var tilfældet ved SARS-epidemien. Dette gælder såvel overvågning og udvikling af diagnostik og behandling som iværksættelse af forebyggende tiltag og aktiv indgriben. Internationale netværk bidrager via WHO og EU til at udnytte den internationale ekspertise i disse sammenhænge. Ved udbrud af aviær influenza er hurtig destruktion af inficerede besætninger af største vigtighed, ligesom risiko for antigenskift begrænses ved vaccination af afgrænsede grupper med særlig kontakt til fjerkræ. Med henblik på forebyggelse af en pandemi har det endvidere en høj prioritet at udvikle en effektiv vaccine. Der er fremstillet en vaccineprototype baseret på H5N1-stammen fra udbruddet i 1997, men nye genetiske data nødvendiggør sandsynligvis fremstilling af en ny prototype i forhold til det aktuelt cirkulerende H5N1-virus. Det tager normalt seks måneder at fremstille en influenza A-vaccine, som er baseret på en reassortering i befrugtede æg mellem en vaccinestamme og en virusstamme, med den ønskede HA- og NA-subtype efterfulgt af screening for en egnet rekombinant. Med nye molekylærbiologiske metoder, såkaldt reverse genetics , kan man nu fremstille den ønskede vaccinestamme hurtigere ved at blande de seks interne gensegmenter fra en fredelig vaccinestamme med de ønskede HA- og NA-gener [7]. Fremstilling af rekombinante influenza A-virus ved reverse genetics stiller store krav til sikkerheden pga. frygten for bioterrorisme [8]. Med hensyn til behandling er NA-hæmmere (f.eks. Tamiflu (oseltamivir)) formodentlig virksomme mod A (H5N1), mens det må formodes, at de antivirale midler amantadin og rimantadin er uvirksomme.

Konklusion

I forbindelse med det aktuelle udbrud er der ikke påvist effektiv smitte mellem mennesker, men en begrænset smitte fra menneske til menneske er set ved udbruddene i Hongkong i 1997 og i Holland i 2003. Betingelserne for en pandemisk udvikling er således til stede med den store geografiske spredning af det nye HPAI H5N1-virus, som har vist sig i stand til at inficere mennesker med stor dødelighed til følge, ligesom der er risiko for antigenskift ved samtidig infektion med et human patogent influenzavirus blandt svin eller mennesker. Inden for de seneste 20 år er der opstået flere nye virussygdomme på zoonotisk baggrund, f.eks. West Nile-feber, hiv, SARS og influenza. For fremtiden bør forskning, overvågning og bekæmpelse af smitsomme sygdomme hos mennesker derfor i højere grad inddrage både den humane og den veterinære medicin.

Anders Fomsgaard, Virologisk Afdeling, Statens Serum Institut, Artellerivej 5, DK-2300 København S. E-mail: afo@ssi.dk

Antaget: 10. februar 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet