Risikofaktorer for knæartrose: aktuel status

Udvikling af såvel radiologisk som symptomgivende knæartrose (KA) forstås bedst i et samspil mellem såvel systemiske og lokale som genetiske faktorer. I oversigtsartiklen gennemgås den nyeste litteratur vedrørende identifikation af individuelle og systemiske risikofaktorer for udvikling af KA. Der synes at være etableret evidens for adipositas som en væsentlig risikofaktor for KA. Tillige tyder den nyeste forskning på, at postmenopausal reduktion i cirkulerende gonadale steroider har en væsentlig betydning for udvikling af såvel generaliseret som monoartikulær artrose.

Osteoartrose (OA) er den hyppigste ledsygdom. Sygdomsudviklingen er kendetegnet ved degeneration af ledbrusk, nedsat funktion af de angrebne led, fejlstilling og karakteristiske smertetilstande. OA har betydelige økonomiske og sociale omkostninger for den enkelte og for samfundet. Direkte og indirekte omkostninger til behandling af OA udgør 1-2,5% af bruttonationalproduktet i lande som USA, Canada, Storbritannien, Frankrig og Australien [1]. Det forventes, at denne udgiftsandel vil stige de kommende årtier pga. den demografiske udvikling.

Selv om OA har en karakteristisk histogenese og epidemiologi, er ætiologien uklar og kontroversiel. Det er usikkert, om OA er en sygdomsmæssig enhed, eller om OA er forskellige sygdomme, der har fælles patologisk udvikling. OA forudsætter en interaktion mellem systemiske og lokale fak- torer (Figur 1 ). De seneste år har man kunnet bevidne en intensiv forskning i risikofaktorer for udvikling af såvel monoartikulær som generaliseret OA. Familiær forekomst af OA er veldokumenteret. Alder, køn, adipositas, menisk- og ledbåndslæsioner, erhvervsmæssig eksposition for knæbelastende arbejdsstillinger, biomekaniske misforhold, postmenopausal reduktion i gonadale steroider og ernæringsmæssige faktorer er identificeret som risikofaktorer for udvikling af KA.

Incidens, prævalens og progression

Angivelse af prævalenser og incidenser af KA i den vestlige verden kommer hovedsageligt fra longitudinelle epidemiologiske studier som Framingham Osteoarthritis Study, FOS (USA), Ulm Osteoarthritis Study, UOS (Tyskland) og National Health and Nutrition Examination Survey, HANES I-III (USA).

I FOS (1987 og 1995) registreredes prævalensen af radiologisk KA i henhold til Kellgren & Lawrences radiologiske osteoartroseklassifikation. Undersøgelserne omfattede 1.424 røntgenfotograferede deltagere (stående optagelser); gennemsnitsalderen var 73 år. Prævalens overalt var 27% for deltagere < 70 år og 44% for deltagere > 80 år. Prævalens af symptomatisk OA i knæ var signifikant højere hos kvinder (11,4%) end hos mænd (6,8%) (p = 0,003) [2, 3].

I UOS (1998) registrerede man hos 389 patienter, der var skrevet op til unilateral, total knæalloplastik for primær KA (TKA), en gennemsnitsalder på 63 år. Af patienterne var 72,5% kvinder [4]. I en epidemiologisk tværsnitsundersøgelse af 1.003 yngre kvinder i en generelt yngre aldersgruppe (52,4 år i gennemsnit) fandt man en radiologisk prævalens af KA på 12% (K-L > II °) og en prævalens af symptomgivende KA på 5,9% [5].

Hvad angår incidens fandt man i FOS (1995) hos 869 undersøgte en kumuleret incidens af radiologisk KA på 11,1% hos mænd og 18,1% hos kvinder. Den kumulerede incidens for symptomgivende KA var henholdsvis 4,3% og 8,1%. Den aldersjusterede relative risiko for symptomgivende KA var 1,7 gange højere for kvinder end for mænd. Sammenfattende var incidensen af symptomgivende KA omtrent ens for mænd og kvinder under 50 år. For personer over 50 år steg incidensen progressivt for kvinder.

Afhængigt af artroseklassifikation, opfølgende periode og målemetode angives den spontane progression af radiologisk KA til at være 26-75% over ca. otte år. Radiologisk remission er angivet til 8-16%. Der er ikke signifikant korrelation mellem symptomhyppighed og radiologisk progression/remission [6].

Genetisk prædisposition

Der synes at bestå en vis racemæssig variation i prævalensen af artrose. For KA dokumenterede man i HANES-1 (1971-1975) hos 5.193 hvide og afroamerikanske deltagere en forøget hyppighed af radiologisk KA for afroamerikanske kvinder (odds-ratio = 2,12) [7]. Imidlertid er den relative vægtning af andre faktorer for udvikling af KA som body mass index (BMI), socioøkonomiske forhold og livsstilsfaktorer uafklaret i forhold til racemæssigt tilhørsforhold.

Primær artrose forstås i et samspil mellem arvelig prædisposition og miljømæssige faktorer. Den arvelige disposition er mere udtalt for OA i hænder og hofter end i knæ [8]. For generaliseret, radiologisk OA synes en Mendelsk recessiv arvelighedsmodel at yde bedste overensstemmelse med den familiære forekomst [9]. Spector et al undersøgte 130 monozygote og 120 dizygote kvindelige tvillinger for radiologisk og symptomatisk OA i hænder og knæ. Man fandt en heritabilitetsfaktor på 65% for OA i hænder og 39% for KA (p < 0,001). Spearmans korrelationskoefficient for radiologisk artrose var henholdsvis 0,64 for monozygote tvillinger og 0,38 for dizygote tvillinger. Der var justeret for følgende konfoundere: alder, BMI, alder ved menopause, behandling med østrogenholdige præparater, rygning og andelen af postmenopausale deltagere [10].

De specifikke genetiske virkningsmåder for opståen af OA er fortsat rent spekulative, idet de formentlig involverer både defekter for kodning af kollagen, matrixproteiner, knoglemetabolisme, hormonel metabolisme og genetisk modifikation af livsstilsfaktorer som overvægt, erhvervsmæssig eksposition etc.

Kandidatgener er søgt i både murine og humane genomer. Størst interesse har samlet sig om kromosomer, der udtrykker kollagen II.

Adipositas

Fedme er en væsentlig risikofaktor for KA. Tillige er det vist, at fedme forudgår KA og altså ikke skyldes den inaktivitet, der følger af sygdommen [11-15]. Fedme som prædisposition er stærkere for kvinder end for mænd. I FOS (1988) fandt man en odds-ratio for symptomatisk og radiologisk KA på 1,51 i højeste BMI kvartil for mænd. Den tilsvarende relative risikoforøgelse var for kvinder 2,07 [13]. Undersøgelsen omfattede 1.420 deltagere, der blev fulgt fra 1948-1951 til 1983-1985. I FOS (1996) fandt man en relativ risikoforøgelse for radiologiske tegn på KA på 1,14 for tibiofemoral osteofytdannelse, 1,32 for patellofemoral osteofytdannelse og 1,15 for tibiofemoral bruskhøjdereduktion for hvert kilogram vægtforøgelse hos kvindelige monozygote tvillinger [16]. Manninen et al dokumenterede en relativ samlet risikoforøgelse på 1,4 for hver enhed BMI vægtforøgelse (ca. 3,8 kg/m2 ) hos mænd og kvinder [15]. Chingford-studiet viste en aldersjusteret odds-ratio på 6,17 hos yngre kvinder (45-64 år), hvis man sammenlignede højeste og laveste BMI-tertil [17]. Til gengæld reducerer et vægttab risikoen for såvel radiologisk som symptomatisk KA betydeligt. I FOS (1992) fandt man en formindsket relativ risiko for udvikling af KA på 0,46 for hver to enheder nedsat BMI (ca. 7,2 kg/m2 ) hos kvinder over en tiårsperiode [14].

Idræt

Kujala (1994) undersøgte henvisningsmønsteret til hospitaler i Finland for OA i hofter, knæ og ankler hos 2.049 mandlige tidligere eliteidrætsfolk. Disse havde repræsenteret Finland ved europamesterskaber, verdensmesterskaber eller de olympiske lege. Kontrolgruppen bestod af 1.405 mænd, der som tyveårige var fundet raske ved session. I alt 120 tidligere eliteidrætsmænd (5,9%) blev henvist til hospitaler for OA i UE over en opfølgningsperiode på 21 år, mod 36 (2,6%) i kontrolgruppen [18]. Odds-ratio for OA var justeret for erhverv, alder og BMI. Kumuleret incidens i perioden for menisk- og ligamentskader var 3,8% for tidligere eliteidrætsmænd og 2,0% for kontrolgruppen.

Studiet har flere metodologiske svagheder. Det fremgår ikke af artiklen, hvorledes radiologisk OA var defineret, og hvorvidt der var tale om radiografisk eller symptomatisk artrose. Det er velkendt, at menisk- og ligamentskader kraftigt disponerer for KA og muligvis også transmitteret hofteartrose [19-22]. Justeres der for den rapporterede øgede forekomst af menisk- og ligamentskader hos idrætsmænd, synes odds-ratio for øget forekomst af KA hos tidligere elite idrætsudøvere kun at være marginalt påvirket.

Panush (1986) fandt ingen øget forekomst af knæ-OA hos eliteløbere sammenlignet med hos en kontrolgruppe. Endepunkt var bruskhøjdereduktion [23]. Spector (1996) fandt en øget forekomst af tibiofemorale osteofytter og bruskhøjdereduktion hos 81 kvindelige, tidligere eliteidrætsudøvere; odds-ratio hhv. 3,57 og 1,17 for de to grupper. Alderen var 40-65 år. En kontrolgruppe var etableret, og der var justeret for alder og BMI. Anser man bruskhøjdereduktion frem for forekomst af osteofytter hos midaldrende for at være en væsentligere parameter for radiologisk knæ-OA, finder man i Spectors studie en marginalt forøget odds-ratio for knæ-OA hos kvindelige tidligere idrætsudøvere. Odds-ratio for symptomatisk KA var ens for idrætsudøverne og personerne i kontrolgruppen [24].

Erhverv

En signifikant sammenhæng mellem særlig erhvervsmæssig eksponering, f.eks. langvarige perioder i knælende eller hugsiddende stilling og udvikling af KA hos mænd og kvinder synes at blive tiltagende dokumenteret i nyere studier.

I FOS (1991) fandt man en odds-ratio på 2,2 for erhverv, der indebar langvarigt knælende eller hugsiddende stilling, hyppige dybe knæbøjninger og middelsvær fysisk belastning (defineret som daglige repeterede løft af byrder fra 12,5 kg til 15 kg) og radiologisk KA hos mænd, sammenlignet med hos en mandlig kontrolgruppe af mænd med stillesiddende erhverv. Odds-ratio var justeret for alder, uddannelse, BMI, tidligere knæskader og rygning [25]. Undersøgelsen omfattede 1.424 deltagere med stabil erhvervsmæssig eksponering fra 1948-1951 til 1958-1961. Endepunktet var alle klasser i Kellgren & Lawrences radiologiske score. Man fandt ingen signifikant korrelation for kvinder. Man fandt ingen signifikant korrelation mellem erhvervsmæssig eksponering og symptomatisk KA. Odds-ratio for arbejdere med medium, tungt eller meget tungt ikkeknæbelastende arbejde for udvikling af moderat radiologisk KA var mindre end for arbejdere med sedentære, stillesiddende erhverv; odds-ratioerne var hhv. 0,9 og 1,0). Det synes derfor alene at være tilføjelsen af repeterede dybe knæbøjninger eller langvarig hugsiddende stilling/knælen i arbejdsprofilen, der forårsagede den øgede incidens af radiologisk KA hos mænd.

I HANES (1988) fandt man en justeret odds-ratio for knæbelastende arbejde og udvikling af radiologisk KA (K-L = alle klasser) på 2,45 for mænd i aldersgruppen 55-64 år, men lav odds-ratio for mænd i aldersgrupperne 35-44 år (odds-ratio = 0,85) og 45-54 år (odds-ratio = 0,82) [7]. I modsætning til i FOS finder man i HANES tillige en øget odds-ratio for udvikling af radiologisk KA hos kvinder med knæbelastende arbejde: 3,49 (95% konfidensinterval (KI): 1,22-10,52) i aldersgruppen 55-64 år og 2,07 i aldersgruppen 45-54 år. Odds-ratio for yngre kvinder (35-44) år var 0,35.

I modsætning til i ovenfor nævnte studier konkluderede Sahlström & Montgomery (1997), at en øget odds-ratio for KA på baggrund af svær erhvervsmæssig eksposition for knæbelastende arbejde i virkeligheden kunne forklares af konfoundere som tidligere knætraumer, specielt meniskskader, og høj BMI. Forfatterne anvendte den Ahlbäckske radiologiske og kliniske artrosescore til forskel fra sammenlignelige studier, der anvender Kellgren & Lawrences score. Studiet omfattede 266 probander med varierende knæsymptomer og en kontrolgruppe med 463 individer. Svarprocenter var hhv. 79% og 70% [26-28].

I en gennemgang af litteraturen (MEDLINE & EMBASE) fandt Schouten et al (2002) kun seks kvalificerede studier af sammenhængen mellem erhverv og gonartrose og coxartrose: fem case-kontrol-studier og en tværsnitsundersøgelse. De mødte følgende kriterier: a) forekomst af kontrolgruppe, b) mekanisk indflydelse fra erhvervsmæssige faktorer, c) justering for eliteidræt som konfounder, d) at KA var defineret i henhold til American College of Rheumatology, et radiologisk scoringssystem eller indsættelse af TKA som endepunkt. Odds-ratio for KA i sammenhæng med erhvervsmæssig eksponering varierede mellem 1,7og 9 [29]. Bevisbyrden for relationen mellem erhverv og udvikling af KA har fortrinsvist været baseret på studier med landmænd, der havde været involveret i blandet landbrug i årtier, og en sammenhæng her synes at være evident [30-32].

Gonadale steroider

Der synes at være stigende evidens for en direkte sammenhæng mellem det postmenopausale fald i gonadale steroider hos kvinder og udvikling af såvel generaliseret som monoartikulær artrose. I international litteratur benævnes artrose ligefrem som the arthritis of the menopause . Identifikation af to østrogenreceptorer alfa og beta (Erα og Erβ ) i ledbrusk hos mennesker har sandsynliggjort, at ledbrusk er sensitiv for ændring i cirkulerende gonadale steroider. I epidemiologiske observationer har man tillige påvist et progressivt fald i bruskhøjde i såvel hofteled som knæled, og en stigning i incidensen af såvel radiologisk som symptomgivende hofte- og knæartrose hos postmenopausale kvinder [33-35]. Endelig har studier af ovariektomerede rotter dokumenteret resulterende degenerative forandringer i ledbrusk og forhøjede niveauer af cirkulerende kollagen type II-nedbrydningsprodukter (CTX-II) [36, 37]. Endelig har man i et nyt studie dokumenteret et fald i CTX-II-metabolisme ved behandling af postmenopausale kvinder med levormeloxifen, en selektiv østrogen-receptor-modulator [38].

Konk lusion

Den nyeste forskning synes at dokumentere en signifikant sammenhæng mellem postmenopausalt fald i cirkulerende gonadale steroider hos kvinder og udvikling af artrose generelt. Endvidere er det sandsynliggjort, at langvarig, erhvervsmæssig eksposition for svært knæbelastende arbejde medfører en overhyppighed af KA. Det synes bevist, at adipositas er en væsentlig prædisposition for udvikling af såvel radiologisk som symptomgivende KA. Generelt antages det, at artrose bedst forstås paradigmatisk som et samspil af individuelle og genetiske faktorer.

Claus Lindkær Jensen , Reventlowsgade 16, 2. tv., DK-1651 København V. E-mail: clauslindkaer@jensen.mail.dk

Antaget: 23. marts 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet