Risikofaktorer og ætiologi for udvikling af skizofreni

For præcis 30 år siden foreslog Daniel Weinberger [1], at skizofreni var en cerebral udviklingsforstyrrelse, som var et resultat af en interaktion mellem genetiske og miljømæssige faktorer. Denne hypotese er siden udviklet til en sammenhængende forståelse af, hvordan skizofreni ætiologisk og psykopatologisk kan indgå i et kontinuum med mental retardering, autismespektrumforstyrrelser, ADHD, skizofreni, skizoaffektiv psykose og bipolar lidelse [2]. Skizofreni opfattes således som et heterogent syndrom af psykopatologiske symptomer og kognitive deficit overlappende med andre psykiske sygdomme og med en delvis fælles ætiologisk baggrund.

Gener styrer den normale hjerneudvikling og er aktive i specifikke perioder, som fortsætter helt til 30-årsalderen. I adolescensen og den tidlige voksenalder er der omfattende elimination af synapser i associationscortex (f.eks. den frontale cortex). Tidspunkterne, hvor de miljømæssige påvirkninger udøver deres effekt, må ligeledes antages at omfatte hele fostertilstanden, perinatalt, i barndommen og gennem adolescensen.

I denne artikel vil vi give en status over betydningen af den genetiske baggrund, de miljømæssige risikofaktorer og deres indbyrdes interaktion i udvikling af det skizofrene syndrom.

FRA GENETISKE RISIKOVARIANTER TIL BIOLOGI

Nedarvet genetisk variation udgør den største ætiologiske komponent for udviklingen af skizofreni med en heritabilitet i tvillingestuder så høj som 80% [3]. Den genetiske risiko findes ved både hyppige og sjældne
varianter.

De hyppige varianter forekommer i befolkningen med en hyppighed på mindst 1% og identificeres ved genome wide association studies (GWAS). Tusindvis af hyppige risikovarianter [3, 4] bidrager hver især med en beskeden risikoforøgelse på 5-20%, men kan samlet forklare mellem en tredjedel og halvdelen af den samlede heritabilitet [5, 6]. Ved at aggregere tusindvis af disse varianter kan man beregne en score for en persons samlede genetiske sårbarhed, en såkaldt polygenic risk score (PRS), og det er bemærkelsesværdigt, at personer med den højeste PRS kan have op til 20 gange større skizofrenirisiko end personer med den laveste PRS [6].

I et banebrydende GWAS fra 2014, hvor man inkluderede 36.989 personer med skizofreni og 113.075 kontrolpersoner, fandt man 108 uafhængige associationer spredt over hele genomet [6]. I en nyligt offentliggjort GWAS kunne man øge dette antal til 143 ved yderligere at inkludere ca. 4.000 personer med skizofreni [7]. Denne øgning bekræfter det generelle mønster af komplekse fænotyper ved GWAS, hvor der efter en initial fase ses en lineær sammenhæng mellem antal signifikante associationer og antal inkluderede personer med den pågældende fænotype [8] (Figur 1). Det er således muligt at identificere betydeligt flere hyppige varianter og dermed opnå en ny ætiologisk indsigt ved fortsat at øge antallet af personer med skizofreni i GWAS.

Ud over hyppige risikovarianter er der sjældne varianter, som individuelt medfører en betydelig risikoforøgelse med oddsratioer fra 1,5 til over 50 [9-12] (Figur 2). Disse er næsten udelukkende meget sjældne kopiantalsvarianter, som typisk omfatter flere gener, og som ud over skizofreni også øger risikoen for andre udviklingsforstyrrelser som autisme og mental retardering. Der er imidlertid også evidens for, at sjældne varianter, hvori der kun indgår et enkelt eller nogle få base-
par i den kodende del af generne, kan bidrage med betydelig risikoforøgelse. Dette kan konkluderes fra nyligt publicerede sekventeringsbaserede studier, hovedsageligt såkaldte whole exome sequencing (WES)-studier [10-12]. Det er især ultrasjældne varianter med genødelæggende effekter, der øger sygdomsrisikoen. Der
er i dag blot identificeret et enkelt risikogen via WES-studier (SETD1A) (Figur 2), men specifikke, funktionelt grupperede gensæt, især med relation til synapsefunktion, har en øget byrde af sjældne kodende varianter, og flere specifikke gener vil kunne identificeres ved større WES-studier med et øget antal personer med skizofreni.

Disse landvindinger i afdækningen af den genetiske, ætiologiske komponent har medført ny indsigt i de biologiske sygdomsmekanismer. Overordnet ses de genetiske fund at konvergere i funktionelle enheder, ofte refereret til som pathways. Det drejer sig primært om gensæt med relation til synapsefunktion, særligt med betydning for glutamaterg neurotransmission, gammaaminosmørsyreneurotransmission og synaptisk plasticitet [13-15].

Det er endvidere bemærkelsesværdigt, at gensæt, som koder for empiriske mål for antipsykotisk behandling, også er signifikant beriget for genetisk skizofrenirisiko. Disse resultater understreger den psykofarmakologiske relevans af de genetiske fund med henblik på identifikationen af nye angrebspunkter for den medikamentelle behandling [16].

Blandt de specifikke genetiske signaler kan det stærkeste GWAS-signal fremhæves. Det er beliggende i det meget komplekse HLA-område på kromosom 6, og hovedparten af risikoeffekten tilskrives en strukturel variation af C4-genet, som koder for komplementfaktor 4 i det medfødte immunforsvar [17]. Der er således evidens for, at en genetisk betinget øget ekspression af en form af C4-genet, C4A, medfører en øget eliminering af synapseforbindelser, hvilket øger risikoen for skizofreni og til dels forklarer det reducerede antal synapser i hjernen hos personer med skizofreni.

MILJØMÆSSIGE RISIKOFAKTORER

Man har i epidemiologiske studier påvist mange miljømæssige risikofaktorer, som er replikeret i forskellige populationer med relative risici på 1,1-3,0 (Tabel 1). Det er et gennemgående problem at fastslå, om risikofaktorerne er kausale, fordi associationen kan være et resultat af selve sygdomsprocessen, genetisk konfundering, gen-miljø-interaktion eller pleiotropi. Endvidere er flere risikofaktorer ikke specifikke for skizofreni, men også for mental retardering, autisme, ADHD eller bipolar lidelse.

Effekten af de miljømæssige faktorer kan være betinget eller forstærket af tidligere eksponeringer, så der opstår miljø-miljø-interaktioner, og i et enkelt studie har man beregnet en kumulativ risikoscore, som var associeret med overgang fra højrisikostatus (første- og andengradsslægtninge til personer med skizofreni) til start på psykose [18].

I et dansk registerbaseret studie fandt man, at eksponering for maternel infektion i fostertilstanden og psykologiske traumer omkring puberteten hver for sig øgede risikoen for, at der hos kvinder udvikledes skizofreni. Imidlertid var der en kønsspecifik synergistisk effekt mellem de to eksponeringer hos mænd [19]. I studiet understregede man desuden vigtigheden af tids-
punktet for eksponeringen, idet traumer før puberteten også havde en selvstændig effekt, men derimod ikke nogen interaktion med maternel infektion. Nedenfor gennemgås udvalgte risikofaktorer fra Tabel 1.

ÅRSTIDSVARIATION OG D-VITAMIN

I de seneste 20 år har det været kendt, at årstidsvariation og immigration er risikofaktorer for skizofreni, og der er fundet et lavt D-vitaminniveau hos børn, der er født i de sene vintermåneder, samt hos børn af immigranter [20]. Ud over at være afgørende for calciumhomøostasen er D-vitamin også et vigtigt hormon for den normale hjerneudvikling og er tæt forbundet med dopaminerg neurotransmission. D-vitaminmangel kan derfor være en risikofaktor for skizofreni [21], og i igangværende studier undersøges det, om de genetiske risikovarianter i calciumkanalgenerne CACNA1C og CACNA1B er forbundet med en øget risiko for skizofreni i interaktion med eksponering for lavt D-vitaminniveau i fostertilstanden.

Mangelfuld ernæring i fostertilstanden er også en risikofaktor, som det er påvist ved hungersnød, hvilket formentlig kan tilskrives bl.a. folatmangel.

ÅRSTIDSVARIATION OG INFEKTIONER

En alternativ eller synergistisk forklaring på den øgede skizofrenirisiko ved fødsel i det tidlige forår har været eksponering for influenza [22] hos børn af de kvinder, som var i andet trimester under det forudgående efterårs influenzaepidemi.

Uafhængigt af årstid er infektioner med herpes, inklusive cytomegalovirus ligeledes risikofaktorer [23]. Den ætiologiske mekanisme er ikke en direkte infektion af fosteret, men antages at være en indirekte påvirkning af fosterets hjerneudvikling via maternel immunaktivering med øget niveau af f.eks. cytokiner eller blot tilstedeværelsen af maternelle antistoffer.

Generelt er maternelle infektioner både før eller under graviditeten associeret med en højere risiko for skizofreni hos barnet.

Efter fødslen har personer, som senere udvikler skizofreni, selv en øget infektionstilbøjelighed, som viser sig ved hyppigere hospitalskontakter [24] og ved infektioner, der bliver behandlet med antibiotika i primærsektoren [25].

URBANISERINGSGRAD

Høj befolkningstæthed ved fødslen er en risikofaktor for skizofreni, og der er en dosis-respons-sammenhæng med højere risiko, jo større urbaniseringsgrad. Forskellene mellem land og by afspejler ikke selektiv migration mod storbyen eller forskelle i brug af sundhedssektoren, men betragtes som en »proxy« for underliggende risikofaktorer, som f.eks. kunne være eksponering for infektioner, forurening og toksiner eller social deprivation og manglende social støtte. En ny undersøgelse viser klart, at øget bymæssighed er en risikofaktor for de fleste psykiske lidelser [26].

BELASTENDE LIVSBEGIVENHEDER

Der foreligger solid evidens for, at psykosocialt belastende livsbegivenheder i barndommen øger risikoen for skizofreni [18], men det er mere usikkert, om det er tilfældet efter 18-årsalderen, hvor de kunne være udløsende faktorer for debut af psykosen. Der er kun udført få, mindre studier, oftest som tværsnitsundersøgelser, om dette spørgsmål [27].

GEN-MILJØ-INTERAKTION

Gen-miljø-interaktionsanalyser er kun lige begyndt, fordi der først nu er tilstrækkeligt store datasæt af cases og kontrolpersoner med både genetiske data og miljømæssige eksponeringer. Det danske populationsbaserede iPSYCH-initativ omfatter 77.639 personer og er verdens største enkeltstudie til undersøgelse af gen-miljø-interaktioner [28]. iPSYCH har fostret undersøgelser af interaktion mellem PRS for skizofreni og miljøeksponeringer: bymæssighed og PRS [29] samt PRS og tidligere infektioner [24], som begge var negative. Vi har identificeret en polymorfi i CTNNA3-genet, hvor bærere af risikoallelen havde fem gange øget risiko for at få skizofreni, hvis moderen tidligere havde været eksponeret for en cytomegaloinfektion [30]. Men ingen af studierne er replikerede.

KONKLUSION

Ingen enkelt genetisk variant eller enkeltstående miljømæssig påvirkning er kausal for skizofreni. Ætiologisk er sygdommen multifaktoriel, ekstremt polygen med multiple miljømæssige risikofaktorer, som udøver deres effekt i fostertilstanden, perinatalt, i barndommen og i den tidlige adolescens, hvor vi forventer at kunne identificere både miljø-miljø-interaktioner og gen-miljø-interaktioner. Det er overraskende, at de fleste kendte genetiske og miljømæssige risikofaktorer er fælles for flere psykiske lidelser, hvor især skizofreni, bipolar sygdom og depression er kausalt forbundne. Det er resultaterne af de genetiske undersøgelser, som nu tyder på, at der er konkrete biologiske mekanismer for udvikling af skizofreni, og identifikationen af de miljømæssige risikofaktorer giver løfter om en mulig primær forebyggelse i fremtiden. Men der er lang vej igen, og det kræver en vedvarende, storstilet international indsats, hvor dansk psykiatrisk forskning fortsat står meget stærkt på grund af data fra de danske populationsbaserede registre og biobanker.

Korrespondance: Ole Mors. E-mail: nielmors@rm.dk

Antaget: 4. januar 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 5. februar 2018

Interessekonflikter: