Risikofaktorer for udvikling af affektiv lidelse

Viden om risikofaktorer for udvikling af depressiv og bipolar affektiv lidelse (affektiv lidelse) kan bidrage til en større forståelse for patogenesen bag disse lidelser og bibringe viden og på længere sigt mulighed for målrettede forebyggelsesprogrammer. Affektive lidelser har betydelig negativ indvirkning på det enkelte menneskes liv og indebærer både store samfundsmæssige og økonomiske tab. Depressiv lidelse er fundet at være den fjerdehyppigste årsag til sygdomsbelastning og forårsager den største andel af ikkedødelig sygdomsbelastning globalt [1]. Affektiv lidelse er associeret med negativ påvirkning af såvel patienternes som deres pårørendes helbred og livslængde [2].

Affektiv lidelse og arvelighed

Allerede i begyndelsen af sidste århundrede fremhævedeKraepelin i den første lærebog om maniodepressiv sygdom at »arvelighed« spiller en fremtrædende rolle ved udvikling af sygdommen. Dette er siden eftervist i adskillige tvillinge-, adoptions- og familiestudier. Ved depressiv lidelse (moderat til svær depression) er konkordansraten for enæggede tvillinger på 0,23-0,67 og for tveæggede tvillinger på 0,14-0,43 [3]. For bipolar lidelse er konkordansraten på 0,36-0,67 for enæggede tvillinger og på 0,04-0,19 for tveæggede tvillinger [4]. Resultaterne af flere nyere undersøgelser peger på, at risikoen for, at børn af patienter med bipolar lidelse selv får psykiatriske lidelser herunder bipolar lidelse, er større end hidtil antaget. I en nylig grundig udført undersøgelse af børn af forældre med bipolar lidelse fandt man, at ca. halvdelen af børnene havde fået psykiatrisk lidelse inden 22-års-alderen [5]. Der findes ikke tilsvarende nyere undersøgelser med børn af forældre med depressiv lidelse. Det skal understreges, at der synes at være et genetisk sammenfald mellem bipolar og depressiv lidelse, således udvikler 15-20% af patienter med depressiv lidelse senere en hypomanisk eller en manisk episode og dermed bipolar lidelse. Der er formentlig tale om en række risikogener, som i interaktion med forskellige biologiske, psykologiske og sociale faktorer kan resultere i udvikling af forskellige fænotyper.

Risikofaktorer og deres mulige interaktioner

Som beskrevet har førstegradsslægtninge til patienter med affektiv lidelse en væsentlig øget risiko for at få affektiv lidelse, og den mest potente risikofaktor for udvikling af affektiv lidelse er at have en førstegradsslægtning, som har affektiv lidelse, dvs. en familiær disposition til affektiv lidelse [6]. Affektive lidelser er komplekse og multifaktorielle lidelser, og sygdomsrisikoen bestemmes af mange faktorer, som har indvirkning på forskellige niveauer. Risikofaktorerne kan deles i tre hovedgrupper, biologiske, psykologiske og sociale (Tabel 1 ).

Det synes ikke at være selve lidelsen, som nedarves, men derimod en arvelig sårbarhed medieret via en kombination af flere gener (risikogener), som kombineret med stressende begivenheder af biologisk, psykologisk eller social art kan resultere i udvikling af depression eller mani. Denne såkaldte diatesestressmodel har været foreslået som forklaringsmodel gennem adskillige år, men det er først inden for de seneste år, at man har fundet støtte for modellen på genetisk niveau. Caspi et al publicerede i 2003 et banebrydende studie [7], hvori de for første gang viste en interaktion mellem genetisk variation og stress. Forfatterne fandt en sammenhæng mellem en specifik polymorfi i genet for serotonintransporteren, stressende psykosociale begivenheder og udvikling af selvrapporteret depression. Man undersøgte 847 unge personer (52% mænd, alder 21-26 år) fra New Zealand og fandt, at tilstedeværelsen af den homozygote form af det korte serotonintransportergen (s/s) medførte en tre gange øget risiko for udvikling af depression, når deltagerne havde oplevet stressende livsbegivenheder. Blandt de deltagere, som ikke have oplevet stressende livsbegivenheder, var den genetiske variation ikke associeret med øget forekomst af depression. Resultaterne er siden blevet repliceret i flere studier, selv om man i enkelte studier ikke har kunnet genfinde denne gen-miljø-interaktion.

I et aktuelt dansk højrisikostudie har vi sammenlignet en gruppe af tvillinger, hvis medtvillinger led af affektiv lidelse, med en gruppe af tvillinger, som ikke var familiært disponeret til affektiv lidelse [8]. I tværsnitsundersøgelsen blev der fundet associationer mellem familiær disposition og højere grad af subklinisk psykopatologi, højere komorbiditet til lettere psykiatriske lidelser (angst, fobier, alkoholmisbrug, somatiseringstilstande og spiseforstyrrelser), lavere social status, diskret kognitiv dysfunktion og en højere grad af personlighedstrækket neuroticisme (ængstelighed/sårbarhed). Endelig var familiær disposition associeret med et højere niveau af stresshormon om aftenen.

I en oversigtartikel over studier af ikkegenetiske risikofaktorer for udvikling af bipolar lidelse fandtes singlestatus, arbejdsløshed og lavere indkomst med en vis konsistens at være associeret med øget risiko for udvikling af bipolar lidelse [6]. Endvidere fandtes tidligt tab af forælder, specielt moren, at være associeret med senere udvikling af bipolar lidelse, hvilket understøttes af resultaterne fra et dansk registerstudie [9]. Endelig fandtes der i oversigtartiklen en mulig sammenhæng mellem udløsning af bipolar lidelse og hhv. nylige stressende livsbegivenheder, tidlig hjerneskade, graviditet og puerperiet [6].

Der findes ingen tilsvarende nyere systematiske oversigtsartikler over risikofaktorer for udvikling af depressiv lidelse. I en oversigtsartikel fra 2000 konkluderes det, at familiær diposition til moderat til svær depression samt det at være kvinde er de mest reliable risikofaktorer for udvikling af depressiv lidelse [10]. Endelig har man i flere studier påvist, at sværere depressiv lidelse er forbundet med tidlig debutalder [2].

Overordnet illustrerer resultaterne, at personer, som er familiært disponeret til affektiv lidelse, hyppigere frembyder tilstedeværelse af en række risikofaktorer for udvikling af affektiv lidelse end personer uden familiær disposition. Arvelig disposition kan formentlig øge risikoen for udvikling af affektiv lidelse via en direkte genetisk indvirkning, via en række genetisk medierede faktorer (såkaldte endofænotyper) og via interaktion med miljømæssige faktorer såsom stressende livsbegivenheder. Endofænotyper er risikofaktorer eller biomarkører, som er associeret med såvel genetiske markører som med selve sygdommen. Eksempler på mulige endofænotyper for depressiv lidelse er en dysfungerende hypothalamus-hypofyse-binyrebark-akse, som kan resultere i et abnormt stressrespons. En anden mulig endofænotype for depressiv lidelse er tilstedeværelse af bestemte personlighedstræk specielt trækket neuroticisme, som synes at være associeret med udvikling af depressiv lidelse. Endelig er diskrete kognitive forstyrrelser en mulig endofænotype for bipolar lidelse [8].

Sammenfattende kan affektive lidelser anskues som slutstadiet af en proces, som udvikles over mange år, og øget viden om risikofaktorer ville kunne give mulighed for at mindske eller fjerne risikofaktorer eller bryde sammenhængen mellem risikofaktorer og affektiv lidelse.

Implikationer

For at belyse de komplekse sammenhænge, som kan føre til debut af affektiv lidelse, er et større kendskab til mulige interaktioner mellem biologiske, psykologiske og sociale faktorer nødvendig. Klinisk er det vigtigt at erkende, at det sjældent er en enkeltstående begivenhed eller en risikofaktor, som udløser lidelsen, men et sammenfald af flere risikofaktorer, hvor den familiære disposition synes at være den væsentligste. En kombination af flere risikofaktorer bør derfor medføre skærpet klinisk opmærksomhed med henblik på tidlig diagnostik af depressiv eller manisk episode.

En øget viden om risikofaktorer vil kunne skabe basis for at undersøge effekten af interventioner hos undergrupper af personer med høj risiko for at få affektiv lidelse. I forskningsøjemed anbefales det i fremtidige studier at følge store kohorter gerne fra fødsels- eller barndomsårene over længere tid med gentagne standardiserede biologiske, sociale, psykiatriske og psykologiske parametre. Således kan personer følges, inden de udvikler affektiv lidelse, og sådanne undersøgelser vil kunne bidrage med væsentlig information om de affektive lidelsers ætiologi og patogenese. Endvidere er der behov for at undersøge, om rådgivning/vejledning/opfølgning af børn af patienter med svær depressiv eller bipolar lidelse mindsker risikoen for udvikling af affektiv lidelse.

Maj Vinberg, Affektiv Forskningsenhed, Afsnit 6234, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: maj.vinberg@rh.dk

Antaget: 20. januar 2007

Interessekonflikter: Ingen angivet