Rituximab

Rituximab er et monoklonalt antistof rettet mod CD20-antigenet, som findes på overfladen af modne B-lymfocytter og på over 90% af de maligne B-celler. Den vigtigste indikation for anvendelse af rituximab har hidtil været lavmaligne non-Hodgkin-lymfomer. Ved disse sygdomme ses en responsrate på 50-70% ved enkeltstofsbehandling med fire rituximab-infusioner givet over tre uger. Ved højmalignt, storcellet B-celle-lymfom hos ældre er der opnået en signifikant længere overlevelse, hvis standardkemoterapi kombineres med rituximab. Der er endvidere registreret god effekt af rituximab ved hårcelleleukæmi og mb. Waldenström, hvor sygdommene har været refraktære for kemoterapi. Ved benigne autoimmune hæmatologiske sygdomme er rituximab et nyt, lovende behandlingsprincip, hvor den traditionelle behandling svigter. Fremtidige undersøgelser må afgrænse de kliniske indikationer for anvendelse af rituximab, hvor den »kemoterapibesparende« effekt formentlig på længere sigt vil reducere udviklingen af sekundære maligne sygdomme.

Rituximab er et kimert, murint/humant monoklonalt antistof, som specifikt bindes til CD20-antigenet på overfladen af B-lymfocytterne [1]. Antistoffet er et IgG1 kappa-immunglobulin, der indeholder murine sekvenser med variable regioner af lette og tunge kæder og humane sekvenser med konstante regioner. CD20-antigenet er udtrykt på næsten alle modne B-lymfocytter og findes på over 90% af de maligne B-celle-lymfomer, men ikke på hæmatopoietiske stamceller eller andre cellelinjer. Mulige virkningsmekanismer af rituximab er antistofafhængig cellulær toksicitet, hæmmet celleproliferation og induktion af apoptose. Den vigtigste indikation for anvendelse af rituximab har hidtil været lavmaligne non-Hodg-kin-lymfomer [1-4], men i løbet af de seneste år er der publiceret lovende resultater ved andre maligne [5-11] og benigne hæmatologiske sygdomme [12-16] samt ved visse immuninflammatoriske sygdomme [17-19]. I det følgende gives der på baggrund af en litteraturgennemgang en oversigt over de hidtidige resultater ved klinisk brug af rituximab.

Lavmaligne non-Hodgkin-lymfomer

Rituximab har vist sig at være effektivt ved behandling af en række lavmaligne non-Hodgkin-lymfomer (NHL), både som primærbehandling, ved relapsbehandling og i kombination med kemoterapi [1-4]. Ved primærbehandling er der opnået responsrater på 54% og 73% efter fire serier rituximab i en dosis på 375 mg/m2 givet med en uges interval over tre uger [3, 4]. Vurderingerne blev foretaget 4-6 uger efter afsluttet behandling, og hos flere patienter blev der registreret yderligere svind af lymfeknuderne over de næste måneder, ligesom behandling med yderligere fire serier rituximab efter seks måneder øgede responsraten fra 54% til 64% [3].

Det molekylære respons før og efter behandling med rituximab er blevet undersøgt ved polymerasekædereaktion (PCR)-teknik, som har vist en signifikant korrelation mellem normalisering af tidligere påvist genrearrangement og klinisk godt respons [4]. Også ved relapsbehandling, hvor rituximab er anvendt som monoterapi, er der set gode resultater. I en multicenterundersøgelse omfattende 166 patienter responderede 48% på behandling med fire serier rituximab [2]. Patienterne havde i gennemsnit fået tre tidligere behandlinger bestående af kemoterapi og/ eller strålebehandling og/eller stamcelletransplantation. Der er fundet signifikant højere responsrate hos patienter, som tidligere har fået intensiv kemoterapi og efterfølgende perifer stamcelle-/knoglemarvstransplantation, end hos ikketransplanterede patienter. Farmakokinetiske undersøgelser har vist, at patienter med hurtig elimination af rituximab har dårligst effekt af behandlingen.

Ved at kombinere rituximab med kombinationskemoterapi (cyclophosphamid, hydroxydauno-rubicin, vincristin og prednisolon (CHOP)) er der registreret en responsrate på 95%, hvor 55% af patienterne opnåede komplet remission. I undersøgelsen indgik der patienter med nydiagnosticeret sygdom og patienter med relaps/refraktær sygdom. Kombinationsbehandlingen blev givet seks gange og var ikke ledsaget af øget toksicitet.

Højmaligne non-Hodgkin-lymfomer

Hos patienter med primært dissemineret højmalignt NHL består behandlingen i kemoterapi, eventuelt suppleret med strålebehandling. Trods behandlingsforsøg med talrige forskellige kombinationer af intensiv kemoterapi har intet hidtil vist sig at være bedre end CHOP som har været guldstandard i over 25 år.

Ved denne behandling opnår 60-80% komplet remission, og der er en langtidsoverlevelse (3-5 år) på 30-50%. For nylig er der imidlertid blevet beskrevet bedre resultater ved at kombinere CHOP med rituximab frem for at benytte CHOP alene [5, 6]. I en randomiseret multicenterundersøgelse, der omfattede 400 patienter over 60 år med nydiagnosticeret NHL, opnåede signifikant flere patienter komplet remission (76% vs. 63%), og efter to år fandtes signifikant bedre overlevelse (70% vs. 57%) hos patienter behandlet med CHOP plus rituximab end med CHOP alene [6]. Kombinationen var sikker og effektiv uden øget toksicitet.

Ved NHL og kronisk lymfatisk leukæmi anvendes rituximab i kombination med kemoterapi til oprensning af knoglemarven (in vivo purging ), før stamcellehøst mhp. senere autolog stamcelletransplantation [20, 21]. Behandlingen har vist sig at være sikker, og antallet af maligne celler i leukafereseproduktet reduceres signifikant.

Kronisk lymfatisk leukæmi, mb. Waldenström og hårcelleleukæmi

Fra starten har man været tilbageholdende med anvendelse af rituximab ved leukæmiserede sygdomme med højt cirkulerende lymfocyttal (> 50×109 /l) af frygt for, at et hurtigt og stort cellehenfald kunne udløse livstruende bivirkninger pga. tumorlysesyndrom og/eller voldsom cytokinfrigørelse.

Ved kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) er der påvist effekt af monoterapi med rituximab [7, 8]. I to undersøgelser blev der anvendt højere doser rituximab (3-6 gange), end der anvendes ved NHL, og der var responsrater på op til 45% [7]. Bedst effekt sås hos patienter, som ikke tidligere var blevet behandlet med kemoterapi. Hos tidligere behandlede CLL-patienter, hvor der er anvendt standarddosis af rituximab, er der opnået partiel remission hos 25-35% med median remissionsvarighed på 12-20 uger [8].

I en multicenterundersøgelse, hvor rituximab blev kombineret med kemoterapi (fludarabin), responderede 87% af patienterne på behandlingen (33% opnåede komplet remission, og 55% opnåede partiel remission) [9]. I dette arbejde var der ingen forskel på behandlingseffekten mellem tidligere behandlede og ubehandlede CLL-patienter. Hos mange patienter blev der registreret lette infusionsrelaterede bivirkninger under den første behandling. De mere alvorlige bivirkninger bestod i hypotension, dyspnø og hypoksi og nødvend iggjorde behandlingsstop og i nogle tilfælde understøttende terapi. Bivirkningerne var korreleret til stigning i de inflammatoriske cytokiner TNF-alfa og IL-6 [7].

Ved Mb. Waldenström har behandling med rituximab medført fald i IgM-koncentrationen, stigende hæmoglobin og stigende pladetal. Samtidig er lymfeknudesvulst og splenomegali blevet reduceret og antallet af maligne celler i knoglemarven er aftaget [10]. Hos enkelte patienter er der registreret bedring af polyneuropati under behandlingen.

Kun få patienter med hårcelleleukæmi er forsøgt behandlet med rituximab, men effekten har været overbevisende, selv om sygdommen tidligere var blevet behandlet og var refrak-tær for cladribin, pentostatin og interferon-alfa. Hovedparten af patienterne opnåede komplet remission efter 4-6 behandlinger med rituximab [11].

Autoimmune hæmatologiske lidelser og immuninflammatoriske sygdomme

I de senere år har man i adskillige studier vist, at rituximab kan være nyttig i behandlingen af visse autoimmune sygdomme, herunder idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) [12, 13], autoimmune hæmolytiske anæmier [14-16], autoimmun neutropeni, pure red cell -aplasia, trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP), kryoglobulinæmi og ved hæmoragisk diatese som følge af autoantistoffer over for faktor VIII. Ved Wegeners granulomatose [17], membranøs glomerulonefrit [18], systemisk lupus og reumatoid artrit er der også rapporteret om klinisk og biokemisk respons på rituximab.

Mekanismen/mekanismerne bag det gunstige respons på rituximab ved autoimmune cytopenier er uafklaret. Der ses perifer B-celle-depletering efter blot en enkelt antistofinfusion. På baggrund heraf er det blevet foreslået, at opsoniserede CD20+ B-celler hæmmer og mætter makrofag Fc-receptorfunktionen og derigennem clearance af IgG-coatede erytro-cytter/trombocytter i det retikuloendoteliale system. Sup-pression af autoreaktive kloner kan være andre mulige me- kanismer.

Patienter med steroid-refraktær ITP er ofte et terapeutisk problem, hvor mange forskellige behandlingsformer forsøges med varierende succes. I en undersøgelse med 25 voksne patienter med kronisk ITP, hvor sygdommen havde været resistent over for 2-5 forskellige behandlingsregimener, responderede 13 af patienterne (52%) på behandling med fire serier rituximab [13]. Hos disse patienter kunne der registreres stigende trombocyttal allerede en uge efter den første dosis rituximab. Rituximab er i dag en veletableret behandling ved refraktær ITP [12, 13].

Autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) kan være betinget af varme- eller kuldeantistoffer og kan være idiopatisk eller sekundært til bl.a. lymfoproliferative sygdomme. Behandling med rituximab er ofte effektiv i ellers refraktære tilfælde, men er hidtil kun blevet beskrevet i mindre opgørelser og kasuistisk [14-16].

Pure red cell -aplasi (PRCA) er en sjælden autoimmun sygdom med manglende erytropoiese i en ellers normal knoglemarv. Undertiden påvises der tilgrundliggende malign lidelse eller nylig overstået virusinfektion, f.eks. med human parvo-virus B19. Rituximab-behandling er beskrevet at være effektiv hos patienter med PRCA, som har været refraktær over for behandling med prednisolon, gammaglobulin og ciclosporin.

Bivirkninger

Bivirkningerne er i reglen mest udtalte under den første infusion med rituximab. Der er ofte tale om lette bivirkninger som kulderystelser, feber, hovedpine, muskelsmerter, kvalme og træthed. Disse kan i reglen behandles/forebygges med par-acetamol og et antihistamin givet 30-60 minutter før hver infusion. Alvorligere bivirkninger, f.eks. hypoksi, hypotension, dyspnø og tumorlysesyndrom, er set specielt hos patienter med et højt antal cirkulerende lymfocytter [7], hvorfor konventionel cytoreduktiv behandling af højt leukocyttal anbefales før start på rituximab. Behandling med rituximab medfører et hurtigt fald i antallet af normale B-lymfocytter i blodbanen, og normalisering indtræder først 9-12 måneder efter afsluttet behandling [22]. Foreløbige undersøgelser tyder dog ikke på en øget infektionstendens, og der er ikke registreret faldende immunglobulinkoncentrationer.

Diskussion

Med fremstilling af monoklonale antistoffer åbnes der mulighed for langt mere målrettet behandling af maligne hæmatologiske sygdomme end behandling med kemoterapi, som i en årrække har været hovedmidlet. Antistofferne angriber selektivt celler med linjespecifikke overfladeantigener, hvorved toksiciteten begrænses betydeligt. Rituximab, som er rettet mod et lymfocytspecifikt antigen, har vist sig at være særdeles effektivt mod maligne B-celle-sygdomme og en række auto-immune benigne sygdomme. Ved lavmaligne NHL er der i flere arbejder anvendt monoterapi med fire serier rituximab i standarddosis på 375 mg/m2 som primærbehandling og ved relaps [2-4]. Behandlingen er foregået ambulant og er afsluttet på tre uger, og resultaterne har været fuldt på højde med den traditionelle kemoterapi, som ofte strækker sig over 6-8 måneder. Responsvarigheden er endnu ikke fastlagt, og i fremtidige kontrollerede undersøgelser må man afklare, om der opnås bedst sygdomsfri overlevelse ved at give flere serier rituximab eller ved at give antistoffet sammen med kemoterapi. Sidstnævnte behandlingsmodel, hvor CHOP-behandling kombineres med rituximab, synes at være et nyt lovende behandlingsprincip ved højmaligne NHL, hvor der for første gang siden indførelsen af CHOP-regimenet er registreret behandlingsfremskridt. Som yderligere optimering af antistofbehandlingen afventes resultater i lymfombehandlingen, hvor radioaktive isotoper koblet til rituximab forstærker den celledræbende virkning mod de CD20-positive cancerceller [23].

Ved andre lymfoproliferative sygdomme har man i mindre studier forsøgt behandling med rituximab med varierende resultater. Ved CLL er der næppe fordele ved behandling med antistoffet alene frem for den etablerede kemoterapi, men rituximab vil måske bedre effekten af kombinationsbehandling (fludarabin + cyclophosphamid). Den dårligere effekt af rituximab som monoterapi ved CLL kan skyldes, at koncentrationen af CD20-antigenet på celleoverfladen er mindre end ved andre lymfomsygdomme [7]. I enkelte tilfælde er der registreret alvorlige bivirkninger, og dødeligt forløbende tumorlysesyndrom er beskrevet under rituximabbehandling af CLL med højt celletal. Ved hårcelleukæmi findes der en høj koncentration af CD20-antigenet på overfladen af leukæmicellerne. I overensstemmelse hermed er der rapporteret om gode resultater med rituximabbehandling, hvor sygdommen har været refraktær for konventionel behandling [11].

Ved benigne autoimmune sygdomme synes rituximab at være en ny terapeutisk landvinding. Der er beskrevet lovende resultater ved refraktær ITP og AIHA [12-16]. Hvis den gunstige effekt genfindes i fremtidige studier, er det indiceret at forsøge med rituximab tidligere i det terapeutiske hierarki ved disse ofte kroniske og recidiverende sygdomme, hvor langvarig steroidbehandling medfører generende og alvorlige bivirkninger. Senest er rituximab også beskrevet at have effekt ved recidiverende TTP og kryoglobulinæmi samt ved visse im-muninflammatoriske sygdomme, herunder Wegeners granulomatose [17], glomerulonefrit [18], reumatoid artrit og systemisk lupus erythematosus. De næste år vil afdække om indikationsområdet også kommer til at omfatte visse patient-grupper inden for andre sygdomme med formodet immuninflammatorisk patogenese som f.eks. Graves' sygdom. Det synes også oplagt at forsøge med CD20-antistofbehandling ved visse sygdomme i centralnervesystemet, f.eks. dissemineret sklerose, akut polyradikulit og myastenia gravis, hvor B-lymfocytterne også kan have eller har afgørende patogene- tisk betydning.

Sam menfattende forventes de kliniske indikationer for anvendelse af rituximab inden for de næste år at blive afgrænset gennem randomiserede, prospektive kliniske undersøgelser. Ved maligne hæmatologiske sygdomme, hvor effekten af rituximab umiddelbart kan synes at være begrænset, vil der måske på længere sigt være gevinst af denne behandling. Antistoffet vil ikke medføre den samme knoglemarvstoksicitet som gentagne serier kemoterapi. Dette vil betyde, at der også vil være behandlingstilbud til yngre svækkede (f.eks. aids-patienter med NHL) og ældre patienter, som dårligt tåler kemoterapi, idet rituximab formentlig vil kunne forlænge perioderne mellem kemoterapi. Indskydelse af rituximab vil også medføre mindre udtrætning af knoglemarven, hvilket kan være af afgørende betydning for senere stamcellehøst. Endelig vil en reduktion af kemoterapidosis mindske risikoen for senere udvikling af sekundære maligne sygdomme.

Selv om der ikke foreligger cost-benefit-analyser af rituximab vs. konventionel behandling, må det formodes, at bl.a. den steroidbesparende effekt af effektiv rituximabbehandling ved de beskrevne sygdomme vil reducere den steroidrelaterede morbiditet og tilsvarende behovet for hospitalsindlæggelser.

Per Boye Hansen, Medicinsk Afdeling F, Hillerød Sygehus, DK-3400 Hillerød. E-mail: peboha@fa.dk

Antaget: 10. september 2003

Interssekonflikt: Ingen angivet

Ovenstående artikel bygger på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens 23 numre. En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.