Ropinirol i behandling af rastløse ben

Introduktion: I den farmakologiske behandling af rastløse ben giver dopaminerge medikamenter de bedste resultater. Resultaterne af nyere studier kan tyde på, at dopaminagonister frem for levo-dopa kan blive førstevalg i behandlingen. Vi præsenterer kliniske erfaringer med dopaminagonisten ropinirol.

Materiale og metoder: Atten patienter med rastløse ben blev fulgt i gennemsnitlig 8,2 måneder i en åben prospektiv undersøgelse. Gennemsnitsdosis af ropinirol var 1,9 mg.

Resultater: I gennemsnit havde patienterne 47,7% forbedring af restless legs syndrome (RLS)-score baseret på et spørgeskema udviklet af International Restless Legs Study Group. Seks patienter (33,3%) opgav bivirkninger (kvalme og træthed). Hos fire patienter (22,2%) blev ropinirol seponeret på grund af bivirkninger, manglende effekt og for høj pris.

Diskussion: Vores undersøgelse viser, at patienterne angav at have opnået forbedring af symptomerne under behandling med ropinirol, men at bivirkninger, især kvalme, var et problem.

Syndromet rastløse ben er en hyppigt forekommende tilstand, der kendetegnes af et intenst og uimodståeligt behov for at bevæge underekstremiteterne. Patienterne har også sensoriske symptomer (paræstesier eller dysæstesier) og motorisk uro [1]. Symptomerne forværres i ro, lindres under bevægelse og optræder for det meste om aftenen eller om natten [1]. Det er vist, at ca. 94% af patienterne med rastløse ben lider af søvnproblemer, og at 80% har periodiske benbevægelser (periodic limb movement ) under søvn [2]. Rastløse ben eksisterer i en primær ofte autosomal dominant [3] form og i en sekundær form. Sidstnævnte er hyppigst beskrevet ved graviditet, dialyse, neuropati og jernmangelanæmi [4]. Patofysiologien er ukendt, men dopaminerge mekanismer spiller sandsynligvis en afgørende rolle [5].

I den farmakologiske behandlingen er dopaminerge præparater mest studeret og giver de bedste resultater [6]. Det hævdes [5], at resultaterne af nyere studier tyder på, at dopaminagonisterne har fordele frem for levodopa og bør være førstevalg i behandlingen. Den vigtigste årsag er, at levodopa efter nogen tids behandling ofte giver anledning til augmentation. Det vil sige, at patienterne umiddelbart oplever effekt af præparaterne, men får mere udtalte symptomer, som melder sig tidligere på dagen [7]. I Danmark er dopaminagonisterne bromokriptin, cabergolin, pergolid, pramipexol og ropinirol registreret til brug ved Parkinsons sygdom. Ropinirol er en ikkeergolin D2-receptor dopamin-agonist, der også stimulerer D3- og D4-receptorerne. Plasmahalveringstiden er ca. seks timer med metabolisering hovedsageligt via cytochrom P450-CYP1A2 [8].

I artiklen præsenterer vi resultater fra vores systematiserede opfølgning af patienter behandlet med ropinirol for rastløse ben.

Materiale og metoder

Atten patienter, der havde deltaget i to placebokontrollerede kliniske multicenterstudier ved Sandvika Nevrologpraksis med afprøvning af ropinirol i doser fra 0,5 mg til 4 mg mod placebo, ønskede efter studiets afslutning og to uger efter endt behandling med studiemedikation at forsøge behandling med ropinirol mod rastløse ben. Patienterne var ikke blevet oplyst om, hvorvidt de havde fået studiemedicin eller placebo i det forudgående studie. Patienterne tilfredsstillede de diagnostiske kriterier for rastløse ben udarbejdet af The International Restless Legs Syndrome Group (IRLSSG) (Figur 1 ) [1]. Demografiske og kliniske data fremgår af Tabel 1 . Samtlige havde den primære form for rastløse ben. Ingen havde anden neurologisk sygdom, og der var normale fund ved relevante laboratorieanalyser før behandlingsstart. Vi anvendte et spørgeskema, der var udviklet af IRLSSG, før behandlingsstart og ved opfølgning for at måle graden af symptomer før og efter behandling (Figur 2 ) [9]. Doseringen af ropinirol blev individualiseret med startdosis fra 0,25 mg til 0,5 mg stigende med 0,25-0,5 mg ugentlig, indtil patienterne oplevede tilfredsstillende effekt eller fik bivirkninger. Højeste dosis blev sat til 4 mg. Dosering og titrering blev fastlagt på baggrund af tidligere studier [10, 11] og egne erfaringer med ropinirol i behandlingen af rastløse ben. Opfølgningstiden blev defineret fra behandlingsstart til sidste kontakt eller til seponering af præparatet. Opfølgningen blev foretaget efter behov.

Den gennemsnitlige observationstid var 8,2 måneder (1-12 måneder). Gennemsnitsdosen var 1,9 mg (0,5-4,0 mg). Tre patienter havde behov for to doser indtaget om eftermiddagen og om aftenen. Hos de øvrige 15 var det tilstrækkeligt med en enkelt aftendosis.

T-test blev anvendt til at sammenligne restless legs syndrome (RLS)-score før og efter behandling med ropinirol. En p-værdi på 0,05 blev brugt som øvre grænse for signifikans.

Resultater

Ændringer af RLS-score ved brug af ropinirol er vist i Tabel 2 . Fjorten patienter havde forbedret RLS-score. Tre patienter havde uforandret og en patient forværret RLS-score.

Elleve patienter med høj RLS-score (en meget alvorlig og ti alvorlige) før behandling angav forbedring af symptomerne til ingen (tre), milde (seks) eller moderate (to) plager efter påbegyndelse af ropinirolbehandling. Alle, som angav bedring (14), beskrev forbedret søvn. I gennemsnit havde patienterne 47,7% forbedring af RLS-score.

Seks patienter (33,3%) opgav pga. bivirkninger. Kvalme forekom hos fire patienter og træthed hos to. I løbet af opfølgningen blev ropinirol seponeret hos fire patienter (22,2%), en på grund af bivirkning (træthed), to på grund af manglende subjektiv effekt og en på grund af for dyr medicin.

Diskussion

Vores undersøgelse viser en klar forbedring af RLS-scoren un-der ropinirolbehandling, hvilket kan tyde på, at ropinirol kan være effektiv i behandlingen af rastløse ben. Vores resultater er i overensstemmelse med resultaterne af de få studier, som er blevet publiceret [10, 11]. I et åbent studie, som blev gennemført af 13 patienter, fandt man en positiv effekt af ropinirol på samtlige patienter og markeret effekt hos ti patienter [10]. I et senere åbent studie med ti patienter, hvor der blev udført polysomnografi, fandt man meget god effekt på otte patienter og god effekt på to [11]. Den gennemsnitlige dosis af ropinirol var 3,2 mg ±0,5 mg. I samme studie viste man en tydelig reduktion af natlige benbevægelser under søvn og forbedret søvnkvalitet. I et andet studie med polysomnografi, hvor akuteffekten af ropinirol blev undersøgt, fandt man positiv effekt af ropinirol på både søvn og periodiske benbevægelser under søvn [12, 13].

Åbne studier som vores har begrænsninger, og resultaterne må tolkes med forsigtighed. Vores materiale er lille, og der er stor variation i opfølgningstiden. Materialet kan alligevel være repræsentativt for de patienter, der har et behandlingsbehov. Vores udvalgte patienter havde for nylig deltaget i et placebokontrolleret studie med ropinirol mod rastløse ben og ønskede derfor at forsøge netop dette præparatet og ikke andre dopaminagonister. Der kan derfor være problemer med selektionsbias i vores materiale. Det er vigtigt at understrege, at forskning og erfaring foreløbig ikke har vist forskel i effekt mellem dopaminagonisterne. Vores observationstid er relativ lang, men enkelte af patienterne har en noget kort opfølgningstid. Alle, der oplevede effekt, angav bedring af søvn. Om dette skyldtes ropinirols effekt på rastløse ben eller på periodiske benbevægelser under søvn eller en kombination af begge dele, er uafklaret.

Som i andre studier [10, 11] fandt vi, at ropinirol blev tålt godt, men at kvalme var en hyppig bivirkning. Det er udført flere mindre studier, åbne og placebokontrollerede, med andre dopaminagonister til behandling af rastløse ben [14-19]. Resultaterne er jævnt gode. Flere større kontrollerede multicenterstudier er i gang. Resultaterne af disse vil sandsynligvis afgøre ropinirols og de øvrige dopaminagonisternes plads i behandling af rastløse ben.

Efter at det oprindelige manuskript blev indsendt, er resultaterne af en større placebokontrolleret multicenterundersøgelse blevet publiceret [20]. I alt 284 patienter fik i 12 uger enten placebo eller ropinirol. Den gennemsnitlige dosis var 1,9 mg pr. døgn. Ropinirolgruppen opnåede en signifikant større forbedring af RLS-score og søvn end placebogruppen gjorde. Kvalme og hovedpine var hyppige bivirkninger i ropinirolgruppen, men førte sjældent til seponering.

Einar Kinge , Sandvika Nevrologpraksis, Brodtkorbsgate 7, N-1338 Sandvika.
E-mail: einar.kinge.sandneur@as.online.no

Antaget: 16. maj 2004

Interessekonflikter: Einar Kinge har deltaget i kliniske prøver hos GlaxoSmithKline og har modtaget konsulenthonorar fra samme firma. Morten Ingvar Lossius har deltaget i kliniske prøver hos GlaxoSmithKline og modtaget foredrags- og konsulenthonorar fra samme firma.

Taksigelser: Tak til Ole Morten Rønning , Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, for nyttige kommentarer og til Christina Frellsen for sproglig assi-stance.

1. Walters AS. Toward a better definition of the restless legs syndrome. The International Restless Legs Syndrome Study Group. Mov Disord 1995;10: 634-42.
2. Ondo W, Jankovic J. Restless legs syndrome. Neurology 1996;47:1435-41.
3. Allen RP, Early CJ. Restless legs syndrome: a review of clinical and patho-physiologic features. J Clin Neurophysiol 2001;18:128-47.
4. Earley CJ. Restless legs syndrome. N Engl J Med 2003;348:2103-9.
5. Comella CL. Restless legs syndrome. Neurology 2002;58:87-92.
6. Chesson AL, Wise M, Davila D et al. Practice parameters for the treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep medicine. Sleep 1999;22:961-8.
7. Allen RP, Picchietti D, Hening WA et al. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special consideration, and epidemiology: a report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med 2003;4:101-19.
8. Tulloch IF. Pharmacologic profile of ropinirole: a nonergoline dopamine. Neurology 1997;94:58-62.
9. Hening WA, Walters AS, Rosen R et al. The International RLS Study Group Rating Scale: a reliable and valid instrument for assessing severity of the restless legs syndrome. Neurology 2001;56(suppl. 3):A4.
10. Ondo W. Ropinirol for restless legs syndrome. Mov Disord 1999;14:138-40.
11. Ahmed I. Ropinirol in restless leg syndrome. Mo Med 2002;99:500-1.
12. Saletu B, Gruber G, Saletu M et al. Sleep laboratory studies in restless legs syndrome patients as compared with normals and acute effects of ropinirol I. Neuropsychobiology 2000;41:181-9.
13. Saletu M, Anderer P, Saletu B et al. Sleep laboratory studies in restless legs syndrome patients as compared with normals and acute effects of ropinirol II. Neuropsychobiology 2000;41:190-9.
14. Walters AS, Hening WA, Kavey N et al. A double-blind randomized crossover trial of bromocriptine and placebo in restless legs syndrome. Ann Neurol 1996;24:445-58.
15. Stiansy K, Wetter TC, Winkelmann J et al. Long-term effects of pergolide in the treatment of restless legs syndrome. Neurology 2001;46:1399-402.
16. Montplaisir J, Nicolas A, Denesle R et al. Restless legs syndrome improved by pramipexole: a double-blind randomized trial. Neurology 1999;52:938-43.
17. Montplaisir J, Denesle R, Petit D. Pramipexole in the treatment of restless legs syndrome: a follow-up study. Eur J Neurol 2000;7:27-31.
18. Stiasny K, Robbecke J, Schuler P et al. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with the D2-agonist cabergoline - an open clinical trial. Sleep 2000;23:349-54.
19. Stiasny K. Clinical data on restless legs syndrome: a dose-finding study with cabergoline. Eur Neurol 2001;46 (suppl 1):24-6.
20. Trenkwalder C, Garcia-Borreguero C, Montagna P et al. Ropinirol in the treatment of restless legs syndrome: result s from the TREAT RLS 1 study, a 12 week, randomised, placebo controlled study in 10 European countries. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:92-7.