Screening for hepatitis B

Den nuværende viden om hepatitis B-epidemiologien i Danmark er ufuldstændig. I 1970'erne blev der gennemført flere større, epidemiologiske undersøgelser i risikogrupper (1). Der foreligger imidlertid ikke systematisk indsamlede data, der belyser, hvordan de seneste 20 års betydelige immigration fra lande med intermediær og høj hepatitis B-forekomst har påvirket forekomsten og smittespredningen i Danmark. Anmeldelse af kronisk hepatitis B blev først indført den 1. maj 2000.

Danmark må dog stadig karakteriseres som et lavendemisk område for hepatitis B-infektion målt på såvel antallet af anmeldte akutte sygdomstilfælde, som på den anslåede forekomst af virusbærere. Antallet af akutte sygdomstilfælde har ret konstant ligget på under 100 om året i de senere år. Prævalensen af HBsAg-positive i befolkningen er tidligere skønnet til ca. 0,1%, mens forekomsten af antistoffer varierer aldersafhængigt mellem 1% og 5%.

Hepatitis B og sygdommens senfølger kan forebygges effektivt med vaccination, som har været tilgængelig i ca. 20 år (www.who.int/vaccines/intermediate/hepatitis) (2). WHO har anbefalet, at alle medlemslande uanset prævalens af kronisk hepatitis B fra 1997 skulle inkludere hepatitis B-vaccination i de nationale immuniseringsprogrammer. En række vesteuropæiske lande - Frankrig, Tyskland, Italien, Belgien, Schweiz, Portugal og Spanien - har indført hepatitis B-vaccination. England, Irland, Holland og de skandinaviske lande inklusive Danmark har foreløbig ikke indført vaccinationen.

Der er ikke umiddelbar udsigt til et generelt hepatitis B-vaccinationstilbud i Danmark. Et sådant tilbud vil også først have fuld effekt efter 1-2 generationer. Det er derfor vigtigt at være opmærksom på, at visse grupper har en betydeligt øget risiko for enten at have eller erhverve hepatitis B-infektion.

Gennem selektiv screening i risikogrupper kan man identificere: 1) patienter med kronisk hepatitis B-infektion, der bør vurderes med henblik på behandling, 2) hepatitis B-immune, der ikke behøver vaccination, og 3) hepatitis B-modtagelige, der bør tilbydes vaccination.

Hepatitis B-smitteveje

Hepatitis B-virus (HBV) findes i blod og vævsvæsker. HBV smitter fortrinsvis seksuelt, parenteralt og perinatalt, dvs. vertikalt fra mor til barn, men tillige - i mindre omfang - horisontalt, fx blandt børn i institution eller til personer i samme husstand.

I Danmark synes spredningen langt overvejende at finde sted ved seksuel kontakt eller blandt i.v.-stofmisbrugere. En højere forekomst af hepatitis B blandt immigranter fra højendemiske områder, specielt Sydøstasien og Afrika, giver desuden mulighed for spredning både inden for og uden for sådanne etniske grupper.

I Tabel 1 er der givet en oversigt over den geografiske forekomst af hepatitis B.

Hepatitis B-sygdomsforløb

Inflammation, der er fremkaldt ved HBV-infektion, skyldes primært det immunologiske respons på infektionen. Individer, der er cellulært immuninkompetente, herunder spædbørn, har ikke inflammatorisk sygdomsaktivitet. Det cellulære immunrespons er afgørende for udfaldet af primær- infektionen og for forløbet af en evt. kronisk infektion.

Primær klinisk akut infektion fører næsten altid (>95%) til, at patienten bliver rask og udvikler immunitet. Subklinisk primær infektion er udtryk for ringe cellulært immunrespons over for HBV. Subklinisk infektion giver øget risko for kronisk infektion. Risikoen for et subklinisk forløb og dermed kronisk infektion afhænger primært af alderen på smittetidspunktet. Børn, der smittes perinatalt, har altid subklinisk infektion og en risiko for kronisk infektion på mere end 90%. Børn, der smittes i alderen fra et til fem år, har en risiko for kronisk infektion på ca. 30%.

Den kroniske infektion kan groft inddeles i tre faser: 1) Immuntolerancefasen : patienten har høj viraemia: >109 viruskopier per ml, men er uden biokemiske og histologiske tegn på sygdomsaktivitet. 2) Immunreaktionsfasen: patienten har moderat viraemia: 106 -109 viruskopier per ml. Der er forhøjede aminotransferaser, og leverbiopsi vil vise kronisk aktiv hepatitis. 3) Inaktiv infektion: patienten har lav viraemia ≤ 105 viruskopier per ml. Aminotransferaser er inden for normalområdet, og en leverbiopsi vil vise normalt levervæv, bortset fra evt. inaktiv fibrose.

Børn, der er smittet perinatalt, befinder sig i immuntolerancefasen og bevæger sig efter 10-20 år til immunreaktionsfasen. Voksne, der smittes og får kronisk infektion, starter som regel i immunreaktionsfasen. Hvis patienten uanset smittetidspunkt i mange år befinder sig i immunreaktionsfasen, medfører dette vedvarende inflammation og fibrosedannelse med risiko for udvikling af cirrose og hepatocellulært karcinom (HCC). Disse komplikationer optræder mellem 10 og 40 år efter den primære infektion (3).

Hvis patienten spontant eller støttet af behandling bevæger sig fra immunreaktionsfasen til den inaktive fase, mindskes risikoen for komplikationer. Patienter i den inaktive fase kaldes derfor også raske HBsAg-bærere.

Screeningsmetoder

Påvisning af HBV-infektion: Den primære screeningsundersøgelse for hepatitis B er bestemmelse af HBV-overfladeantigenet HBsAg ved enzymimmunoassay (EIA). Påvisning af HBsAg er ensbetydende med diagnosen HBV-infektion, men siger ikke noget om arten af den underliggende leversygdom, graden af smitsomhed eller prognosen. Ved test for HBsAg bestemmes hovedsageligt overskydende HBsAg, som altid findes i stort overskud i forhold til hele infektiøse HBV-partikler.

Påvisning af HBV-immunitet: Den primære screeningsundersøgelse er undersøgelse for antistoffet anti-HBs rettet mod HBsAg. Anti-HBs-positivitet ses efter tidligere HBV-infektion samt efter tidligere HBV-vaccination. En del patienter med tidligere HBV-infektion vil efter 20 år eller mere »tabe« anti-HBs, men er stadigt HBV-immune, hvilket påvisning af anti-HBc evt. vil kunne afklare.

Bestemmelse af viraemiagrad bør altid udføres på HBsAg-positive. Den klassiske bestemmelse heraf baserer sig på påvisning af enten det kerneassocierede HBeAg eller det korresponderende antistof anti-HBe. Alternativt kan HBV-DNA kvantiteres med anvendelse af PCR-teknik. Patienter med moderat eller høj viraemia vil være HBeAg-positive og negative for anti-HBe samt HBV-DNA-positive (med 106 viruskopier per ml). Patienter med lav viraemia vil være negative for HBeAg og positive for anti-HBe samt HBV-DNA-positive (med <106 viruskopier per ml).

Som det fremgår er HBeAg/anti-HBe-bestemmelse alene et semikvantitativt mål for viræmigrad og dermed smitsomhed. Anvendeligheden af dette serologiske system begrænses tillige af, at patienter, der er smittet med det såkaldte HBV-præcore mutant-virus, ikke cirkulerer HBeAg på trods af moderat eller udtalt viraemia. Patienter, der er smittet med præcore mutant-virus udgør en st igende del af populationen af patienter med kronisk HBV-infektion både i udlandet og i Danmark. Bestemmelse af viræmigrad med HBeAg/anti-HBe bør derfor suppleres med eller fremover erstattes af kvantitativ bestemmelse af HBV-DNA.

Kategorisering på baggrund af screening og supplerende undersøgelser

De relevante test og undersøgelser samt fortolkning af resultater er opsummeret i Tabel 2 . Det er vigtigt at kategorisere korrekt. Patienter, der er HBsAg-positive/HBeAg-positive/anti-HBe-negative med normale transaminaser, må ikke fejlagtigt kategoriseres som raske HBsAg-bærere. Det er patienter med høje HBV-DNA-niveauer og dermed høj smitsomhed, der blot »venter på« at progrediere fra immuntolerancefasen til immunreaktionsfasen med udvikling af inflammatorisk sygdomsaktivitet.

HBsAg-positive patienter, der har forhøjede transaminaser, må heller ikke - uanset negativt HBeAg og positivt anti-HBe - kategoriseres som raske HBsAg-bærere. Det drejer sig om patienter, der enten er smittet med HBV-præcore mutant-virus, eller patienter, der samtidig er smittet med enten hepatitis D- eller C-virus.

Screeningspoulationer - risikogrupper

Hepatitis B er en seksuelt overført infektion. Homoseksuelle mænd bør derfor screenes med henblik på afklaring af evt. infektion og immunitetsforhold. Det samme bør overvejes blandt heteroseksuelle med mange løse kontakter. En eksakt grænse for hvor mange partnere, der bringer en i risiko, kan ikke angives, men må baseres på et skøn. Særlig opmærksomhed kræver mænd, der har (haft) kontakt med sexarbejdere i områder, hvor HBV er endemisk (Tabel 1). HBV-modtagelige bør vaccineres.

Da HBV overføres med blod, er intravenøse stofmisbrugere i væsentligt øget risiko for HBV-infektion. Efter 2-3 års stofmisbrug har mere end halvdelen af de intravenøse stofmisbrugere serologiske tegn på enten nuværende eller tidligere infektion (4). HBV-modtagelige bør vaccineres.

Adoptivbørn fra områder med intermediær og høj forekomst af hepatitis B har risiko for at være vertikalt smittet (Tabel 1). Det samme gælder børn og voksne, der er indvandret fra sådanne områder (Tabel 1). Dertil kommer, at indvandrere i hjemlandet kan være smittet på anden vis fx iatrogent ved anvendelse af usterile utensilier.

Seksualpartnere til personer med kronisk hepatitis B-infektion bør have afklaret deres immunitetsforhold. Hvis de er HBV-modtagelige bør de vaccineres. Det samme gælder husstandskontakter til patienter med kronisk hepatitis B. Selv om de ikke er direkte udsat for HBV-smitte, har de en vis kumulativ risiko for at blive smittet og bør derfor tilbydes vaccination.

Personer med Downs syndrom har pga. cellulær immundefekt øget risiko for at udvikle kronisk infektion og vil ofte have udtalt viraemia. HBV-modtagelige bør derfor vaccineres så tidligt som muligt.

Andre udviklingshæmmede, der bor på institution sammen med personer med kronisk hepatitis B herunder personer med Downs syndrom, bør også undersøges og vaccineres i tilfælde af HBV-modtagelighed.

Særlig vigtigt er det, at gravide kvinder med øget risiko for hepatitis B undersøges med henblik på at identificere HBsAg-positive mødre, hvis børn umiddelbart efter fødslen skal hepatitis B-vaccineres og passivt immuniseres for at undgå perinatal smitte. Det drejer sig om kvinder, der: 1) er født eller opvokset eller har haft længerevarende ophold i flg. risikoområder: Grønland, Middelhavslande, Østeuropa, det tidligere Sovjetunionen, Asien, Mellem- og Sydamerika samt Afrika, 2) er nuværende eller tidligere intravenøse stofmisbrugere, 3) har haft seksuel kontakt med intravenøse stofmisbrugere, 4) har/har haft flere partnere eller har haft partnerskifte inden for 6-12 måneder eller 5) har været udsat for erhvervsmæssig eksposition (5).

Visse personalegrupper har også øget risiko for hepatitis B. Imidlertid vil a priori-sandsynligheden for smitte være så ringe, at afklaring af immunitetsforhold før vaccination ikke anbefales. Se Sundhedsstyrelsens vejledning (under revision) (6).

Henvisning til behandling

Der er nu mulighed for at behandle kronisk hepatitis B med nukleosidanalogen lamivudin, som hæmmer hepatitis B-virusreplikationen direkte. Dette fører til et hurtigt fald i virusmængden målt ved HBV-DNA og normalisering af transaminaser under den igangværende behandling. Serokonversion fra HBeAg til anti-HBe ses hos 30% af patienterne i løbet af et års behandling (7). Der kan således og med langt færre bivirkninger opnås lige så gode resultater med lamivudin som med alfa-interferon. Nye, mere effektive nukleosidanaloger er under afprøvning. Dette giver på længere sigt mulighed for antiviral kombinationsterapi mod kronisk hepatitis B.

Patienter med kronisk hepatitis B bør diagnosticeres, således at de kan henvises til en specialafdeling med henblik på udredning, kontrol og behandling.

Alle patienter, der ved screening findes HBsAg-positive, og som har forhøjede transaminaser, bør henvises til en specialafdeling, uanset resultatet af andre serologiske undersøgelser. Det samme gælder HBsAg- og HBeAg-positive, uanset om transaminaserne er normale.

Reprints: Kim Krogsgaard , klinisk forskningsenhed 136, H:S Hvidovre Hospital, DK-2650 Hvidovre. E-mail: kim.krogsgaard@hh.hosp.dk

Litteratur