Screening for lungecancer med lavdosis CT

Lungecancer er den form for cancer, hvor der er det største potentiale for at »redde menneskeliv« ved screening. Det skyldes, at lungecancer kræver flere dødsfald end nogen anden form for cancer. I øjeblikket dør der lige så mange af lungecancer, som af de tre næsthyppigste cancerformer tilsammen, dvs. brystcancer, coloncancer og prostatacancer. I Danmark dør 92-95% af de diagnosticerede patienter af lungecancer, og prognosen har været uændret dårlig igennem de seneste 50 år (1). De fleste tilfælde diagnosticeres for sent, dvs. i stadium IV, hvor dødeligheden er nær ved 100%. Behandling i de tidligste stadier af sygdommen (stadium Ia) fører ofte til helbredelse, idet 5-års-overlevelsen er bedre end 60-85% (2, 3), og prognosen er væsentlig dårligere, når sygdommen har givet symptomer (2, 4). Endvidere tillader netop lungecancer, at screening kan begrænses til en mindre gruppe med høj risiko, nemlig personer, som har røget til deres 50. år (eller >20 pakkeår) (5). Disse personers årlige risiko for at udvikle lungekræft er større end 0,1%, og deres gennemsnitlige samlede risiko for at dø af lungecancer er over 10% (Fig. 1 ).

Der er således gode argumenter for at screene for lungecancer, men det er nødvendigt, at der udvikles en egnet test. I det følgende vil vi først omtale tidligere negative erfaringer med screening med konventionelt røntgen af thorax og herefter beskrive meget lovende, nye, internationale erfaringer med lavdosis spiral-CT. Til sidst vil vi redegøre for det danske forslag til forsøg med screening for lungecancer med lavdosis CT.

Tidligere erfaringer med screening med røntgen af thorax

The National Cancer Institute (NCI) i USA gennemførte allerede for 20-30 år siden Cooperative Early Lung Cancer Detection Program, som bestod af tre relativt små, randomiserede screeningsundersøgelser, hvor det kendteste og mest omdiskuterede er Mayo Lung Project (6, 7). Screeningen varede i seks år, hvorefter dødeligheden blev fulgt i yderligere fem år, og for nylig er der offentliggjort en 20-års followup-undersøgelse (8, 9). Derudover gennemførtes i Tjekkoslovakiet i 1976 et randomiseret studie af effekten af røntgen (RT) på tidlig opdagelse af lungekræft (10, 11). Resultatet af disse undersøgelser var negative i den forstand, at det ikke var muligt at påvise, at screening førte til en reduktion i dødeligheden af lungecancer, og den almindelige konklusion i mange år har været, at screening for lungecancer ikke kunne anbefales (12, 13). Studierne er fortsat genstand for megen diskussion og er beskrevet nærmere i en dansk klaringsrapport (14).

De væsentligste forklaringer på de nedslående resultater af disse tidlige screeningsundersøgelser for lungecancer skal dels søges i uløste metodeproblemer ved undersøgelserne, men vigtigst er formentlig, at RT ikke egner sig til screening for lungecancer, fordi testen ikke er følsom nok (15, 16). Når RT gav mistanke om et malignt infiltrat, blev mistanken i de fleste tilfælde afkræftet ved den efterfølgende udredning. Alligevel kunne man i de tilfælde, hvor cancer blev påvist, ved en retrospektiv vurdering i 90% af tilfældene se infiltratet på den optagelse, der blev taget fire måneder før, mistanken blev rejst. De »oversete« infiltrater målte gennemsnitlig godt 2 cm i diameter (15, 16).

Den kliniske konsekvens af disse undersøgelser er, at et malignt infiltrat sjældent kan erkendes på RT, før det måler mindst 2 cm i diameter, og sygdommen allerede er ganske udviklet. Den radiologiske teknik er dog forbedret gennem de seneste 20 år, og for ti år siden påbegyndte NCI i USA en ny, stor, randomiseret undersøgelse, Prostata, Lunge, Colon og Ovarie (PLCO)-studiet, hvori 150.000 mænd og kvinder i alderen 60-74 år blev randomiseret til at blive screenet gennem 10-14 år med bl.a. årlig RT med moderne højvoltteknik (17). Resultater af denne undersøgelse foreligger endnu ikke (http//www.dcpc.nci.nih.gov/PLCO/Default.html 2000).

Nylige erfaringer med lavdosis CT-screening for lungecancer

Den hastige teknologiske udvikling inden for computertomografi (CT) er imidlertid væsentligt mere lovende. Kontrastopløsningen ved CT er meget bedre, og tumorer helt ned til 3-5 mm kan nu erkendes. Vækst fra 0,5 cm til 2 cm svarer til, at volumen fordobles seks gange, og med en fordoblingstid på omkring et par måneder vil det svare til, at det maligne infiltrat kan erkendes ca. et år tidligere ved CT end ved RT (18). Hidtil har CT dog været uegnet til screening, fordi undersøgelsen var for tidskrævende, kostbar og forbundet med relativ stor stråledosis. Den teknologiske udvikling har nu løst disse problemer: 1) spiralscanning og senest scannere med multiple detektorkæder har nedsat scanningstiden fra minutter til få sekunder og i nogen grad reduceret stråledosis, og 2) lungevævets store kontrastrigdom har gjort det muligt at reducere stråledosis uden væsentligt tab af information, når det gælder påvisning af tumorer (19-21).

Med disse tiltag er stråledosis reduceret mere end ti gange og bragt under 1 mSv, som svarer til stråledosis ved en mammografi. Scanningstiden er kort (under 10 s) og kan gennemføres, mens personen holder vejret.

CT-scannernes software er også forbedret væsentligt bl.a. med mulighed for tredimensional rekonstruktion af evt. infiltrater. Denne teknik anvendes ved udredning af små infiltrater i lungerne, således at invasive undersøgelser som fx perkutan finnålsbiopsi kan reserveres til infiltrater, hvis konfiguration og volumen øges. Der kan nemlig med 3-6 måneders mellemrum foretages en selektiv scanning af infiltratet med tynde snit (HR [high resolution ]-CT) og foretages en beregning af infiltratets volumen ved tredimensional rekonstruktion. Hvis infiltratet ikke ændrer volumen bør det observeres i op til to år (22-24). Såfremt infiltratet vokser, vil det i langt de fleste tilfælde vise sig at være malignt, og patienten må henvises til invasiv undersøgelse eller evt. direkte til operation.

I Japan har CT-screening for lungecancer været udført siden 1993 (25) initialt med mobile scannere, der på en lastbil blev kørt rundt til screeningsstederne. Aktuelt er der iværksat CT-screeningsprogrammer 12 steder i Japan, men ikke som randomiserede studier. Verdens interesse blev dog først rigtig vakt, da Claudia Henschke fra New York i 1999 i Lancet publicerede resultaterne af en prævalensscreening med lavdosis CT af 1.000 rygere, samt en beskrivelse af en procedure for udredning af infiltrater med CT (26). Man fandt 559 infiltrater, hvoraf 196 dog ved efterfølgende HRCT viste sig at indeholde kalk i benignt mønster. Af de resterende infiltrater uden kalk var langt de fleste så små, at de blot kunne følges med fornyet HRCT, for at man kunne vurdere, om de voksede. I kun 28 tilfælde var det nødvendigt at foretage biopsi, af disse var 27 med maligne forandringer. De fleste af disse (85%) var i stadium I, dvs. med en overordentlig god prognose (27, 28). Ingen fik foretaget torakotomi pga. benigne forandringer. Efterfølgende har Henschke et al foreta get incidensscreening et år efter. Ved denne screening er der fundet nytilkomne forandringer hos 30 personer (3%). Hos syv blev der fundet en voksende tumor, hvor biopsi viste malignitet, og efter operation var 85% fundet at være i stadium I. Der er foreløbig konstateret to intervalcancere, som er debuteret med symptomer mellem screeningerne. Resultaterne er dog endnu ikke publiceret.

Disse meget lovende, men foreløbige resultater har skabt en enorm, fornyet interesse omkring screening for lungecancer overalt i verden inklusive i Danmark (29-34). Der er på baggrund heraf iværksat ikke-randomiserede studier flere andre steder i USA (35), Tyskland, Schweiz, Italien, Spanien og Israel. Især fra europæisk side har der været fremsat stærke ønsker om, at den lovende nye teknologi bliver evalueret i egentlige randomiserede screeningsstudier. Synspunktet deles af NCI, og der er nu bevilget 200 mio. USD til undersøgelse af lungecancerscreening. Et randomiseret studie kan dog vise sig meget vanskeligt at gennemføre i USA, idet CT-screening allerede nu tilbydes af private klinikker overalt i landet, og man skønner, at der i øjeblikket i USA foretages flere tusinde CT'er dagligt på denne indikation.

På denne baggrund er der opstået en erkendelse af, at en evaluering af teknologien formentlig bedst kan gennemføres i Europa. Der er derfor foreløbig udarbejdet protokoller for randomiserede studier i Danmark, England, Frankrig, Tyskland, Norge, Holland og Italien (Tabel 1 ). I de fleste lande er ansøgning om finansiering af studierne indsendt til de relevante nationale organisationer. For at fremme erfaringsudveksling, samarbejde og evt. data-pooling er der i februar 2001 etableret en koordinerings- og kontaktgruppe for de europæiske lande (European Group for Early Detection of Lung Cancer), hvori også Danmark er repræsenteret (36). Gruppen fungerer under International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC). De amerikanske organisationer NCI og American Cancer Society (ACS) har i vid udstrækning støttet dette samarbejde, og som noget ganske enestående arbejdes der med at harmonisere de enkelte landes planlagte studier, således at en samling af resultaterne bliver mulig. Der arbejdes aktuelt på at indsende en ansøgning til EU om økonomisk støtte til driften af samarbejdet.

Det danske projekt til evaluering af CT-screening for lungecancer

Screeningsgruppen under Dansk Lungecancer Gruppe har i maj 2000 fremlagt et forslag til et projekt til evaluering af lavdosis CT til tidlig påvisning af lungecancer i Danmark. Det primære mål vil være at afklare, om en årlig screening med lavdosis CT og rygeafvænning er bedre end rygeafvænning alene til at reducere mortaliteten af lungecancer. Projektet vil omfatte 10.000 personer, der tænkes randomiseret til enten en screeningsgruppe (5.000 personer), som får foretaget lavdosis CT en gang årligt i fem år, eller en kontrolgruppe (5.000 personer), der ikke får foretaget CT (Tabel 1). Alle deltagere uanset gruppe vil blive tilbudt aktiv rygeafvænning i den tid, som projektet løber. Sekundære mål vil bl.a. være at vurdere psykosociale aspekter og livskvalitet ved at deltage i screeningsprogrammet, overlevelse og sygelighed i de to grupper, sundhedsmæssige omkostninger osv. Følgende inklusionskriterier vil bl.a. blive brugt: 1) ryger eller eksryger, som har røget til og med sit 50. år og med et akkumuleret tobaksforbrug på mindst 20 pakkeår, 2) alder 50-65 år på tidspunktet for randomisering, og 3) lungefunktionen skal være acceptabel, dvs. forceret eksspirationsvolumen i 1. s (FEV1) på mindst 1 l, og personen skal være i stand til at gå to etager op uden at stoppe (inden for 30 s). Screeningsundersøgelsen vil blive baseret på en fuld åben information om de mulige ulemper ved at deltage, efter godkendelse af den lokale videnskabsetiske komité. Deltagerne forventes rekrutteret i løbet af et år blandt indbyggere i Københavnsområdet, og undersøgelserne tænkes placeret på Amtssygehuset i Gentofte.

Projektets samlede løbetid er planlagt til seks år (initial screening + fem årlige screeninger) med opfølgning to og fem år efter. Den samlede omkostning i projektets løbetid er beregnet til 45 mio. kr., der tænkes finansieret af både offentlige og private midler. Såfremt halvdelen af personerne med lungecancer i interventionsgruppen kan reddes fra at dø af sygdommen, vil det svare til 67 personer eller en udgift på ca. en halv mio. kr. per reddet liv. Det er indlysende, at dette skøn er usikkert, men det siger noget om det mulige perspektiv. Det vil være nødvendigt med en omhyggelig evaluering af fordele og ulemper med denne nye teknik, både sundhedsmæssige, livskvalitetsmæssige og økonomiske, og det er det, der er projektets formål.

Der eksisterer i dag andre teknikker til tidlig opdagelse af lungecancer, herunder moderne undersøgelse af ekspektorater, bronkoskopi (37), positron emissions tomografi (PET) (38) osv., men fælles for dem alle er, at de ikke i øjeblikket er egnede til screening af store grupper af personer. De har derimod stor berettigelse ved undersøgelse af selekterede individer og vil også blive inddraget i den danske screeningsundersøgelse i afgrænset omfang.

De internationale erfaringer med screening for lungecancer med lavdosis spiral-CT er så lovende, at det må forventes, at der inden for en kort årrække vil opstå et stort ønske hos mange nuværende og tidligere rygere for at få gennemført screening med lavdosis spiral-CT også i Danmark. Det danske forslag har allerede givet anledning til diskussion (39). Det er vigtigt at understrege, at der i forslaget ikke ligger en opfordring til at indføre generel screening for lungecancer. Vort mål er alene at tilvejebringe viden om denne nye teknik, således at en evt. senere beslutning kan ske på et evidensbaseret grundlag. Det er således fortsat vores opfattelse, at der er grundlag og behov for snarest muligt at iværksætte en randomiseret undersøgelse af CT-screening for lungecancer i Danmark (30). Danmark og de øvrige skandinaviske lande har særlig gode muligheder for at gennemføre et randomiseret studie af høj kvalitet. Et sådant studie er nødvendigt og vil blive fulgt med meget stor interesse, også fra den øvrige verden.

Reprints: Asger Dirksen , lungemedicinsk afdeling Y-58, Amtssygehuset i Gentofte, DK-2900 Hellerup. E-mail: dirksen@dadlnet.dk

Antaget den 4. december 2001.

Amtssygehuset i Gentofte, thoraxkirurgisk afdeling R og lungemedicinsk afdeling Y, og

Kræftens Bekæmpelse, København.

Litteratur

1. Storm HH, Dickman PW, Engeland A, Haldorsen T, Hakulinen T. Do morphology and stage explain the inferior lung cancer survival in Denmark? Eur Respir J 1999; 13: 430-5.
2. Christensen ED, Harvald T, Jendresen M, Aggestrup S, Petterson G. The impact of delayed diagnosis of lung cancer on the stage at the time of operation. Eur J Cardiothorac Surg 1997; 12: 880-4.
3. Andersen KB, Andersen JS, Dirksen A, Faurschou P, Hüttel M, Jensen PB et al. Referenceprogram 2001 - Lungecancer - Undersøgelse og behandling. Århus: Dansk Lunge Cancer Gruppe, 2001.
4. Walter SD, Kubic A, Parkin DM, Ressigova J, Adamec M, Khlat M. The natural history of lung cancer estimated from the results of a randomized trial of screening. Cancer Causes Control 1992; 3; 115-23.
5. Peto R, Darby S, Deo H, Silcocks P, Whitley E, Doll R. Smoking, smoking cessation, and lung cancer in the UK since 1950: combination of national statistics with two case-control studies. BMJ 2000; 321: 323-9.
6. Fontana RS, Sanderson DR, Woolner LB, Taylor WF, Miller WE, Muhm JR. Lung cancer screening: the Mayo program. J Occup Med 1986; 28: 746-50.
7. Fontana RS, Sanderson DR, Woolner LB, Tayl or WF, Miller WE, Muhm JR, et al. Screening for lung cancer. A critique of the Mayo Lung Project. Cancer 1991; 67 (suppl 4): 1155-64.
8. Black WC. Overdiagnosis: An underrecognized cause of confusion and harm in cancer screening. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1280-2.
9. Marcus PM, Bergstralh EJ, Fagerstrom RM, Williams DE, Fontana R, Taylor WF et al. Lung cancer mortality in the Mayo Lung Project: impact of extended follow-up. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1308-16.
10. Kubik A, Polak J. Lung cancer detection. Results of a randomized prospective study in Czechoslovakia. Cancer 1986; 57: 2427-37.
11. Kubik A, Parkin DM, Khlat M, Erban J, Polak J, Adamec M. Lack of benefit from semi-annual screening for cancer of the lung: follow-up report of a randomized controlled trial on a population of high-risk males in Czechoslovakia. Int J Cancer 1990; 45: 26-33.
12. Eddy DM. Screening for lung cancer. Ann Intern Med 1989; 111: 232-7.
13. Senderovitz T, Viskum K. Screening for lungekræft. Ugeskr Læger 1996; 158: 2860-1.
14. Pedersen JH, Hirsch FR, Pilegaard HK, Krasnik M, Andersen KB, Dirksen A et al. Screening for lungekræft. Ugeskr Læger 2000; 162 (suppl 4).
15. Quekel LG, Kessels AG, Goei R, van Engelshoven JM. Miss rate of lung cancer on the chest radiograph in clinical practice. Chest 1999; 115: 720-4.
16. Sone S, Li F, Yang ZG, Takashima S, Maruyama Y, Hasegawa M et al. Characteristics of small lung cancers invisible on conventional chest radiography and detected by population based screening using spiral CT. Br J Radiol 2000; 73: 137-45.
17. Gohagan JK, Prorok PC, Hayes RB, Kramer BS. The Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial of the National Cancer Institute: history, organization and status. Control Clin Trials 2000; 21; 251s-272s.
18. Kaneko M, Eguchi K, Ohmatsu H, Kakinuma R, Naruke T, Suemasu K et al. Peripheral lung cancer: screening and detection with low-dose spiral CT versus radiography. Radiology 1996; 201: 798-802.
19. Rusinek H, Naidich DP, McGuinness G, Leitman BS, McCauley DI, Krinsky GA et al. Pulmonary nodule detection: low-dose versus conventional CT. Radiology 1998; 209: 243-9.
20. Yankelevitz DF, Gupta R, Zhao B, Henschke CI. Small pulmonary nodules: evaluation with repeat CT - preliminary experience. Radiology 1999; 212: 561-6.
21. Oguchi K, Sone S, Kiyono K, Takashima S, Maruyama Y, Hasegawa M et al. Optimal tube current for lung cancer screening with low-dose spiral CT. Acta Radiol 2000; 41: 352-6.
22. Yankelevitz DF, Henschke CI. Does 2-year stability imply that pulmonary nodules are benign? Am J Roentgenol 1997; 168: 325-8.
23. Aoki T, Nakata H, Watanabe H, Nakamura K, Kasai T, Hashimoto H et al. Evolution of peripheral lung adenocarcinomas: CT findings correlated with histology and tumor doubling time. Am J Roentgenol 2000; 174: 763-8.
24. Swensen SJ. Functional CT: lung nodule evaluation. Radiographics 2000; 20: 1178-81.
25. Sone S, Takashima S, Li F, Yang Z, Honda T, Maruyama Y et al. Mass screening for lung cancer with mobile spiral computed tomography scanner. Lancet 1998; 351: 1242-5.
26. Henschke CI, McCauley DI, Yankelevitz DF, Naidich DP, McGuinness G, Miettinen OS et al. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening. Lancet 1999; 354: 99-105.
27. Black WC. Unexpected observations on tumor size and survival in stage IA non-small cell lung cancer. Chest 2000; 117: 1532-4.
28. Patz EF, Rossi S, Harpole DH, Herndon JE, Goodman PC. Correlation of tumor size and survival in patients with stage IA non-small cell lung cancer. Chest 2000; 117: 1568-71.
29. Smith IE. Screening for lung cancer: time to think positive. Lancet 1999; 354: 86-7.
30. Dirksen A. Screening for lungecancer. Ugeskr Læger 1999; 161: 4524.
31. Petty TL. It's time to pick the low-hanging fruit. Chest 2000; 117: 1-2.
32. Olesen ME, Skuladottir H, Olsen JH. Screening for lungecancer. Lovende resultater med lavdosis-CT. Ugeskr Læger 2000; 162: 2015-9.
33. Porter JC, Spiro SG. Detection of early lung cancer. Thorax 2000; 55 (suppl 1): S56-62.
34. Patz EF, Goodman PC, Bepler G. Screening for Lung Cancer. N Engl J Med 2000; 343: 1627-33.
35. Henschke CI, Yankelevitz DF. Screening for lung cancer. J Thorac Imaging 2000; 15: 21-7.
36. Van Klaveren RJ, Habbema JDF, Pedersen JH, de Koning HJ, Oudkerk M, Hoogsteden HC. Lung cancer screening by low-dose spiral computed tomography. Eur Respir J 2001; 18; 857-66.
37. Hirsch FR, Franklin WA, Gazdar AF, Bunn Jr PA. Early detection of lung cancer: clinical perspectives of recent advances in biology and radiology. Clin Cancer Res 2001; 7: 5-22.
38. Berlangieri SU, Scott AM. Metabolic staging of lung cancer. N Engl J Med 2000; 343: 290-2.
39. Døssing M, Lynge E. Screening for lungekræft - skal vi bruge ressourcer på det? Ugeskr Læger 2000; 162; 3736-7.