Screening for lungecancer med lavdosis-CT – danske og udenlandske resultater

Lungecancer anses som den mest dødelige cancertype på verdensplan. I Danmark er lungecancer den næsthyppigste cancerdiagnose hos begge køn og den hyppigste årsag til cancerdød [1, 2]. I 2012 var der næsten lige så mange, der døde af lungecancer, som der døde af de tre hyppigste cancertyper tilsammen (mamma-, prostata- og coloncancer) [1]. Tobaksrygning er en velkendt risikofaktor og indgår i patogenesen i 90% af lungecancerne i den vestlige verden [3]. Overlevelse efter diagnosetidspunktet korrelerer kraftigt til sygdomsstadiet. En af de vigtigste årsager til den dårlige prognose er, at langt størstedelen af lungecancerne (63%) diagnosticeres i et højt stadie, hvor der ikke er mulighed for kurativt intenderet behandling [2]. Der er i de seneste årtier sket store fremskridt inden for billeddiagnostik og mindre invasive diagnostiske metoder til at få en præcis histopatologisk diagnose og stadieinddeling. På grund af bedre tilgængelighed og kvalitet af CT er det muligt at finde selv små forandringer i lungevæv. Dette har ført til stor interesse for tidlig diagnostik og derved mulighed for kurativ behandling. I håbet om at kunne nedsætte den høje mortalitet af lungecancer er der i løbet af 2000´erne blevet igangsat randomiserede undersøgelser med CT-screening af lungecancer.
I 2011 publicerede gruppen bag den største randomiserede undersøgelse, National Lung Screening Trial (NLST), resultater, som for første gang viste en signifikant reduktion i lungecancerdødeligheden [4]. Dette vakte stor interesse, men rejste samtidig en del spørgsmål om fortolkningen af resultaterne; især med hensyn til falsk positive test, overdiagnostik, potentielt skadelige, unødige undersøgelser, psykosociale konsekvenser og omkostningseffektivitet.

Formålet med denne artikel er at foretage en status over lungecancerscreening med CT, herunder at præsentere både nationale og internationale resultater [5-8] og at diskutere de mulige konsekvenser i Danmark.

RANDOMISEREDE KONTROLLEREDE
SCREENINGSSTUDIER MED LAVDOSIS-CT

Europa

I alt syv europæiske randomiserede screeningsstudier så dagens lys i 2000’erne. I alle studierne sammenlignede man lavdosis CT-screening med ingen screening og havde lungecancerspecifik mortalitet som primært endepunkt. Trods samme primære endepunkt er der væsentlige forskelle i studieprotokollerne. I skrivende stund er screeningsperioden afsluttet for tre af dem, det danske Danish Lung Cancer Screening Trial (DLCST) [9, 10] og to italienske Detection and screening of early lung cancer by novel imaging technology and molecular essays (DANTE) [11] og Italian lung cancer computed tomography screening trial (ITALUNG) [12, 13]. I Tabel 1 vises en oversigt over de forskellige studiers design og de foreløbige resultater for lungecancermortalitet.

Danmark

Indenrigs- og Sundhedsministeriet bevilligede i 2004 midler til et femårigt dansk forsøg med screening for lungecancer, DLCST. Forsøget blev ledet af en styregruppe, der var udpeget af Dansk Lunge Cancer Gruppe. Forsøget er et randomiseret studie, hvor man rekrutterede deltagere igennem annoncer i gratisaviser og via internettet. Deltagerne skulle være 50-70 år, rygere eller eksrygere med et tobaksforbrug på mindst 20 pakkeår og/eller maks. ti års rygestop bag sig. Grundlæggende var inklusions- og eksklusionskriterierne bestemt således, at deltagerne, ud over at have en relativt høj risiko for at få lungecancer, skulle være i stand til at kunne indgå i en eventuel invasiv udredning og behandling.

I alt 4.104 deltagere blev randomiseret 1:1 til enten årlig screening med lavdosis-CT af thorax (stråledosis: 1 mSv) eller ingen screening. Alle deltagere skulle gennemføre årlige besøg i screeningsklinikken på Gentofte Hospital, hvor der blev udført spirometri og udfyldt spørgeskemaer om rygevaner, livskvalitet og sygdomshistorik.

Skanningerne blev udført i en dedikeret CT-skanner og beskrevet af to erfarne thoraxradiologer. Ved uenighed blev der opnået konsensus. Deltagere, der havde noduli (infiltrat) uden benigne karakteristika og diameter på 5-15 mm, blev reskannet efter tre måneder. Deltagere, der havde voksende noduli og noduli > 15 mm uden benigne karakteristika, blev henvist til udredning på de lungemedicinske afdelinger på Gentofte Hospital og Bispebjerg Hospital. Computersoftware til semiautomatisk beregning af nodulus’ volumen blev brugt til at måle væksthastighed i form af volumendoblingstider. Denne information blev brugt som supplement til vurdering af nodulus’ malignitetsrisiko. Desuden blev ¹⁸F-fluordeoxy-
glukose (FDG)-PET anvendt til at vurdere nodulus’ metaboliske aktivitet [19]. Alle lungecancerdiagnoserne blev verificeret histologisk, og efter endelig stadieinddeling blev patienterne henvist til relevant behandling i kirurgisk og/eller onkologisk regi.

Ud over den årlige opfølgning ved besøgene i screeningsklinikken blev oplysninger om diagnoser og mortalitet indsamlet ved hjælp af hospitalsjournaler, information fra praktiserende læger, udtræk fra Dansk Lunge Cancer Register, Dødsårsagsregisteret, Det Centrale Personregister, politirapporter og obduktionsrapporter. Endelig dødsårsag blev fastlagt af et lokalt bedømmelsesudvalg på Gentofte Hospital.

Den sidste screenings-CT blev foretaget den 31. marts 2010, og resultaterne ved denne skæringsdato er blevet publiceret [10]. Deltagelsen var høj i begge grupper, og meget få fik foretaget CT-screening uden for projektet [20]. I alt blev 69 lungecancere diagnosticeret i screeningsgruppen, og i samme periode blev 24 lungecancere diagnosticeret i kontrolgruppen. Der blev identificeret et relativt stadieskifte, idet de lungecancere, der blev fundet ved screeningen, langt hyppigere var i lavt stadie (IA-IIB: 70%), hvor en kurativ behandling kunne tilbydes. Der var dog samtidig ingen ændring af antallet af lungecancere i højt stadie. En deltager fik konstateret stadie IV-lungecancer mellem to screeninger, hvor de forudgående CT’er havde vist normale forhold (intervalcancer) (Figur 1). 84% af de lungecancerne, der blev fundet i CT-gruppen og var egnet til kirurgisk behandling, blev opereret med minimalt invasiv teknik i form af video-assisted thoracoscopic surgery (VATS). Syv deltagere blev opereret for benign lidelse, da der blev foretaget VATS på mistanke om lungecancer. En deltager, en 65-årig mand, blev udskrevet på tiendedagen efter en ukompliceret åben lobektomi for et 12 mm stort adenokarcinom i højre lunge. Han blev genindlagt med pneumoni på dag 25 og døde af akut myokardieinfarkt på dag 34. Derudover blev der ikke rapporteret om større komplikationer i forbindelse med udredning eller behandling [21].

I løbet af screeningsperioden blev der ikke observeret reduktion i hverken lungecancermortalitet eller total mortalitet i den screenede gruppe i forhold til kontrolgruppen.

ØVRIGE EUROPÆISKE STUDIER

Fra alle de øvrige europæiske studier er der offentliggjort foreløbige resultater undtagen det britiske UK Lung Screen(UKLS), hvor man påbegyndte rekruttering i 2011. Fælles for dem alle er, at der ved screening i overvejende grad diagnosticeres lungecancer i lavt stadie (62-87%) [11, 13, 15, 16, 22].

Ud over fra DLCST har man fra DANTE og Multi-centric Italian Lung Detection (MILD) offentliggjort mortalitetsresultater, og der er indtil videre ikke observeret reduktion i lungecancermortalitet. Rappor-teringerne af mortalitetsdata anses dog for at være præliminære, og der er europæisk konsensus om at foretage en samlet mortalitetsanalyse i 2015 [23, 24].

USA

NLST er det hidtil største randomiserede kontrollerede screeningsstudie med lavdosis-CT. I perioden 2002-2004 blev 53.454 personer med høj risiko for lungecancer randomiseret 1:1 til enten årlige lavdosis-CT eller årlig røntgenfotografering af thorax i tre år. Deltagerne kom fra forskellige dele af USA fordelt på 33 centre over hele landet. Der blev inkluderet mænd og kvinder i aldersgruppen 55-74 år, rygere eller eksrygere med et tobaksforbrug på mindst 30 pakkeår og maks. 15 års rygestop bag sig [14]. Eksklusionskriterierne var stort set de samme som i DLCST. Det primære endepunkt var lungecancermortalitet. En positiv screening var defineret ved et lungeinfiltrat, der var suspekt for lungecancer og var ≥ 4 mm. Deltagerne blev derefter anbefalet at få det suspekte fund undersøgt via deres egen læge eller forsikring. Der var ingen fast protokol for den videre udredning eller behandling, men vejledende guidelines. Den sidste deltager blev screenet i 2006.

I 2011 blev de endelige resultater af NLST publiceret efter en medianopfølgning på 6,5 år [4] (Tabel 1). Der blev observeret en reduktion af lungecancermortaliteten på 20% og en reduktion af totalmortaliteten på 6,7%, begge statistisk signifikante. Der blev diagnosticeret 720 lungecancere i CT-gruppen og 470 i kontrolgruppen. Ved screeningens afslutning blev der interessant nok observeret et absolut skift i stadiefordelingen, således at der var signifikant færre stadie IV-cancere i CT-gruppen end i kontrolgruppen.

FREMTIDSPERSPEKTIVER

Der er stort fokus på lungecancerscreening med lavdosis-CT i disse år. Der er enighed om, at resultaterne fra NLST viser, at der er evidens for såvel en specifik som en total mortalitetsreduktion ved CT-screening for lungecancer. Resultater vedrørende mortalitetsreduktion er endnu ikke publiceret fra de europæiske studier. På grund af et samlet set lavere deltagerantal og fordi deltagerne har røget færre pakkeår, har de europæiske studier en mindre statistisk styrke end NLST. I modsat retning tæller, at kontrolgruppen i NLST blev screenet med røntgenfotografering af thorax, hvor kontrolgrupperne i de europæiske studier ikke blev screenet. Det skal derfor blive interessant at se, hvad fremtidige metaanalyser af de europæiske studier og NLST vil vise mht. mortalitetsreduktion (lungecancerspecifik såvel som total). For først på dette tidspunkt vil man kunne få et mere robust estimat af den mulige mortalitetsreduktion ved CT-
screening.

I denne artikel er der gjort status over de randomiserede kontrollerede screeningsstudier med lavdosis-CT og de tilgængelige data, der omhandler incidens, stadiedistribution og mortalitet. Andre aspekter af lungecancerscreening, herunder udfordringer ved håndtering af CT-fund, falsk positive test, overdiagnostik, omkostningseffektivitet m.m. gennemgås i en anden artikel i dette nummer af Ugeskrift for Læger [25].

Korrespondance: Zaigham Saghir, Horsensgade 12, 5., 2100 København Ø.
E-mail: zaigham.saghir@gmail.com

Antaget: 28. juli 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 13. oktober 2014

Interessekonflikter: