Screening for lungecancer med lavdosis-CT kræver grundige overvejelser

Der er stort fokus på lungecancerscreening med lavdosis-CT i disse år. Resultaterne fra det amerikanske National Lung Screening Trial (NLST) har vist såvel en lungecancerspecifik som en total mortalitetsreduktion ved CT-screening for lungecancer [1]. Resultaterne fra NLST og de øvrige europæiske resultater er gennemgået i en anden artikel i dette nummer af Ugeskrift for Læger [2]. Der er dog stadig uafklarede spørgsmål vedrørende håndtering af pulmonale noduli, falsk positive test, overdiagnostik, psykosociale konsekvenser, rygevaner, omkostningseffektivitet og håndtering af tilfældige fund. Formålet med denne artikel er at gøre status over den tilgængelige viden om disse aspekter af lungecancerscreening med lavdosis-CT og diskutere fremtidsperspektiverne.

HÅNDTERING AF PULMONALE NODULI
OG FALSK POSITIVE TEST

I Danish Lung Cancer Screening Trial (DLCST) blev der registreret ikke færre end 1.029 ikkekalcificerede noduli fordelt på 611 deltagere [3]. De fleste blev registreret ved første skanning, og antallet af nye noduli i de senere runder var nogenlunde konstant. Det er indlysende, at mængden af noduli har en betydning for antallet af reskanninger og eventuelle diagnostiske udredninger. For at reducere antallet af falsk positive test er det vigtigt, at risikovurderingen er så præcis som mulig. I DLCST var prævalensen af falsk positive test 7,9% ved baseline og gennemsnitligt 1,8% i de resterende runder. I NLST, hvor grænsen for positiv test var en nodulistørrelse på > 4 mm, fik knap hver fjerde, der var screenet med CT, et falsk positivt resultat. Den store forskel kan ikke forklares alene ud fra tærsklen for et positivt svar, der har snarere været en forskel i vurderingen af noduli. Hvor de amerikanske radiologer har rapporteret alle ikkekalcificerede noduli > 4 mm som positive test, har de danske radiologer vurderet noduli ud fra størrelse, morfologi og lokalisation og har »kun« sendt de deltagere til reskanning, hvor malignitetsrisikoen vurderedes at være relevant.

I kølvandet på NLST er der stort fokus på nedbringelse af antallet af falsk positive resultater. I den forbindelse er det ønskværdigt med en forbedret selektion af både personer og noduli, der skal følges. Udviklingen af risikomodeller, som inddrager såvel epidemiologiske som sociale og kliniske lungecancerrisikofaktorer, vurderes derfor at kunne bedre screeningseffektiviteten. Én model er PanCan Prediction Model, som er udviklet af en canadisk gruppe. PanCan-gruppen har for nylig publiceret deres resultater, hvor de har testet deres model på to forskellige CT-screeningskohorter [4]. Der blev inkluderet i alt 12.029 noduli fordelt på 2.961 personer, som blev fulgt i minimum to år. Prædiktorerne for malignitet var høj alder, kvindeligt køn, lungecancer i familien, emfysem fundet på CT, større nodulusdiameter, lokalisation af nodulus i overlappen, delvis solid nodulustype, et mindre antal noduli og spikulering. Modellen havde en høj prædiktiv værdi på de to inkluderede kohorter, men den kræver dog validering på eksterne kohorter, og der er planer om at anvende den retrospektivt på DLCST-data.

OVERDIAGNOSTIK

Den simple definition af overdiagnostik er i denne sammenhæng diagnostik af en lungecancer, som
udiagnosticeret ikke ville have givet symptomer eller været medvirkende årsag til død. Teoretisk kan omfanget først vurderes korrekt, når alle screeningsdeltagere er døde, og dødsårsagerne er klarlagt. På det tidspunkt er omfanget af overdiagnostik forskellen i antallet af lungecancere, der blev diagnosticerede i screeningsgruppen og kontrolgruppen [5]. Det kan tage mange år, før den sidste deltager er død, og derfor foretages der i praksis ofte et estimat over overdiagnostikken efter et givet antal år. I NLST var
estimatet således efter knap syv års opfølgning, at 18% af tilfældene af lungecancer i screeningsgruppen var overdiagnosticerede [6].

I DLCST var der ved sidste screening diagnosticeret 45 flere tilfælde af lungecancer i screeningsgruppen end i kontrolgruppen. En del af forklaringen kunne være, at nogle langsomtvoksende lungecancere i kontrolgruppen var uden symptomer, og derfor endnu ikke var diagnosticeret uden screening. Der er planlagt en beregning af overdiagnostik i DLCST i 2015, hvor der vil være mindst fem års opfølgning efter sidste CT-screening.

De europæiske studier forventes at være bedre egnede end NLST til vurdering af graden af overdiagnostik, da deltagerne i kontrolgrupperne ikke blev tilbudt screening.

PSYKOSOCIALE KONSEKVENSER

Et vigtigt aspekt ved screening er risikoen for negative psykosociale konsekvenser, når en deltager får et falsk positivt svar. I DLCST har der fra begyndelsen været fokus på dette, og de første resultater viste, at deltagerne i begge grupper oplevede at være gennemsnitligt mere psykisk belastede end normalt i det første år, de deltog i screeningsprojektet [7]. I opgørelsen efter et år havde deltagerne i kontrolgruppen oplevet flere negative psykosociale konsekvenser end de deltagere fra screeningsgruppen, der havde fået konstateret normale forhold ved CT’en.

Resultaterne fra opgørelsen over screeningssvars betydning for psykosociale konsekvenser er for nylig blevet opgjort, og det viser sig, at gruppen, der fik et falskt positivt eller et sandt positivt svar, havde signifikant flere negative konsekvenser over kort tid end kontrolgruppen og gruppen, der fik et sandt negativt svar. Der var dog ingen negative psykosociale konsekvenser over længere tid (præsenteret af JF Rasmussen til World Organization of Family Doctors Europe Conference, Lissabon 2014).

En opgørelse over DLCST-deltagernes brug af antidepressiva og anxiolytika tydede ikke på, at deltagelse i et screeningsprogram medfører øget forbrug [8].

RYGEVANER

DLCST er det eneste screeningsstudie, hvor man har kortlagt rygevanerne hos alle i både screenings- og kontrolgruppen. Der har været en hypotese om, at deltagelse i lungecancerscreening kunne medføre mindre motivation til rygestop, da deltagerne fik en falsk tryghed ved et normalt skanningsresultat og derfor følte, at de kunne fortsætte (også kaldet a license to smoke). Resultaterne fra DLCST har vist, at der ikke var nogen forskel i rygevaner imellem de to grupper, hverken efter to eller fem års screening. Andelen af eksrygere steg dog signifikant, og ved screeningens ophør var hver fjerde baseline-ryger holdt op [9, 10].

I det hollandske/belgiske Nederlands Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek (NELSON), hvor man lavede et stikprøvestudie efter to år, fandt man ligeledes en større andel eksrygere end i baggrundsbefolkningen [11]. Der er i faglige kredse bred enighed om at inddrage rygestopintervention og undervisning som en fast del af et screeningsprogram.

OMKOSTNINGSEFFEKTIVITET

Der mangler reelle cost-benefit-analyser på data fra lungecancerscreening. De analyser, der hidtil er publiceret, er baseret på modeller og ikke reelle omkostningsanalyser på screeningsdata [12-14]. I en analyse af NLST-data fandt man på baggrund af disse modeller en udgift på 126.000-169.000 USD/kvalitetsjusteret leveår (QUALY) [14]. Hvis man dertil lagde rygestop hos dobbelt så mange som i baggrundsbefolkningen faldt omkostningerne til 75.000 USD/QUALY. I en anden analyse af NLST-data, hvor man simulerede en årlig CT-screening af en højrisikogruppe i 15 år, beregnede man en udgift på 47.115 USD/QUALY. Til sammenligning har man i en retrospektiv analyse af udgifterne til amerikansk mammografiscreening hvert andet år påvist udgifter på 53.611 USD/QUALY [13]. I DLCST er der af gode grunde kun opgjort omkostningsdelen af cost-benefit-analysen, da der endnu ikke foreligger data for effekten af screeningen. Udtræk fra Landspatientregisteret m.fl. har givet en unik mulighed for ret præcist at vurdere de økonomiske omkostninger, som screening medfører, både i primær- og sekundærsektoren. Resultaterne fra denne omkostningsanalyse blev publiceret for nylig [15] og har vist, at i en periode på 12 måneder efter CT-screeningen var der en stigning i omkostningerne til screeningsgruppen (gennemsnitligt ca. 10.000 kr./person/år) i forhold til kontrolgruppen (gennemsnitligt ca. 8.900 kr./person/år), men kun hvad der svarede til, det selve screeningsprogrammet kostede (ca. 1.800 kr./person/år). Deltagerne, der fik sandt positive og falskt positive test kostede samfundet signifikant mere end deltagere i kontrolgruppen, men denne udgift blev neutraliseret af den store gruppe, der fik et sandt negativt svar. Der var en tendens til, at sandt negativ-gruppen brugte sundhedsvæsnet mindre end kontrolgruppen. Dette medførte, at der ikke blev observeret signifikante forskelle i totalomkostninger i de to grupper.

TILFÆLDIGE FUND

Betydningen og omfanget af de tilfældige fund, der blev opdaget ved CT-screening, er omdiskuteret. Ifølge NELSON var der et klinisk relevant tilfældigt fund hos 1% af knap 2.000 tilfældigt udvalgte deltagere. Et klinisk relevant fund blev defineret som et fund, der krævede yderligere udredning/opfølgning. Konklusionen fra forfatterne var, at gevinsten ved
systematisk registrering af tilfældige fund var lille,
og man frarådede dette [16]. En opgørelse fra hele screeningsperioden i DLCST viste dog, at 140 deltagere havde mindst et tilfældigt, klinisk betydende fund, og 11 af disse fik en anden cancerdiagnose [17]. Der er behov for yderligere afklaring på området, især med henblik på hvornår et givent tilfældigt fund bør give anledning til yderligere opfølgning.

FREMTIDSPERSPEKTIVER

I USA har flere videnskabelige selskaber anbefalet screening af personer med høj risiko for at få lungecancer (Tabel 1) [18], mens American Academy of Family Physicians har konkluderet, at der ikke i øjeblikket er tilstrækkeligt grundlag til at beslutte for eller imod indførelse af screening i USA [19].

I USA er CT-screening allerede nu ved at blive implementeret af private aktører og enkelte forsikringsselskaber, men endnu ikke af det offentlige Medicare. Ifølge International Association of the Study of Lung Cancer (IASLC) bør CT-screening kun udføres i nært samarbejde med centre, hvor man har multidisciplinær ekspertise til at håndtere alle aspekter af lungecancer, for at optimere evt. videre udredning og behandling [20].

Der er på nuværende tidspunkt flere undersøgelser i gang, hvor man kan belyse områder med behov for yderligere afklaring, hvilket er nødvendigt i
vurderingen af, om lungecancerscreening skal
implementeres eller ej. Fokus er på omkostningseffektivitet, valg af optimale selektionskriterier for screeningspopulationen, forskning i biomarkører og risikomodeller. Der arbejdes imod en yderligere optimering af håndteringen af lungeinfiltrater, afklaring af ideelle screeningsinterval og -varighed, strålehygiejniske konsekvenser og en endelig afvejning af gavnlige og skadelige effekter, herunder graden af overdiagnostik.

Vi må i Danmark begynde at overveje, om lungecancerscreening med lavdosis-CT kan blive et redskab til at nedbringe dødeligheden af lungecancer.
En anbefaling om, hvorvidt screening for lungecancer skal implementeres eller ej i Danmark, kræver en samlet vurdering af den tilgængelige evidens af gavnlige og skadelige effekter af CT-screening. Spørgsmålet om, hvordan et eventuelt screeningsprogram kan implementeres i Danmark, vil blive forsøgt besvaret i en fremtidig artikel. Når resultaterne fra de europæiske studier foreligger, forventer vi at kunne vurdere, hvad der taler for, og hvad der taler imod at CT screene for lungecancer.

Korrespondance: Zaigham Saghir, Horsensgade 12, 5., 2100 København Ø.
E-mail: zaigham.saghir@gmail.com

Antaget: 28. juli 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 13. oktober 2014

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk