Screening og intervention

Indførelse af screening for type 2-diabetes kræver ikke blot en dokumentation af effekten, men også en vurdering af patientperspektivet, økonomien og organisationen. En gennemgang af relevant litteratur viser, at type 2-diabetes er en alvorlig sygdom i hastig vækst. Imidlertid foreligger der ikke dokumentation for, at en screening vil have en positiv effekt på morbiditet og mortalitet, idet der mangler resultater fra randomiserede undersøgelser. Metoderne til screening for type 2-diabetes bør optimeres, og der mangler viden om patientperspektivet. Økonomiske modelanalyser tyder på, at opportunistisk screening er mere omkostningseffektiv end systematisk screening, men manglen på randomiserede studier gør konklusionen usikker. Inden der tages stilling til eventuel indførelse af screening for type 2-diabetes, bør resultaterne af pågående randomiserede studier afventes. I mellemtiden bør indsatsen fokusere på optimering af behandlingen af patienter, som allerede har fået stillet diagnosen diabetes.

.

Forekomsten af type 2-diabetes stiger hastigt både internationalt (1) og i Danmark (2, 3). Tilstanden giver anledning til mikrovaskulære komplikationer som retinopati (4), perifer neuropati (5) og nefropati (6), og der er en 2-4 gange øget risiko for udvikling af makrovaskulære sygdomme såsom hjertesygdomme og apopleksi (7, 8). Behandling af patienter med type 2-diabetes lægger beslag på op til 15% af sundhedsvæsenets ressourcer (9).

Ca. halvdelen af alle diabetikere er udiagnosticerede (3, 10), og ca. en fjerdedel har allerede mikrovaskulære komplikationer på diagnosetidspunktet (11). Umiddelbart forekommer det plausibelt, at en tidlig opsporing og behandling af type 2-diabetes vil medføre, at færre udvikler mikro- og makrovaskulære komplikationer, og at det dermed vil være til gavn for folkesundheden. Der hersker dog ikke enighed om denne strategi. Den amerikanske diabetesforening har besluttet at anbefale screening hvert tredje år fra 45-års-alderen (12), mens WHO ikke anbefaler screening, men intensiveret opmærksomhed på problemet (13). Danmark har tilsluttet sig WHO's anbefalinger (14).

Spørgsmålet er, om der foreligger den nødvendige dokumentation for, at screening og tidlig behandling for type 2-diabetes virker. I 1968 opsatte WHO (15) ti mål, som skulle være opfyldt, før en screening kunne anbefales. Disse punkter er senere blevet suppleret med mål vedrørende psykologiske og etiske konsekvenser af screening, sundhedsøkonomiske evalueringer og vurdering af de organisatoriske konsekvenser. En samlet vurdering af, hvorvidt der bør indføres screening for type 2-diabetes, bør således vurderes inden for rammerne af en medicinsk teknologivurdering (Fig. 1).

I denne oversigtsartikel vurderes den tilgængelige viden. Der er søgt i MEDLINE, Embase, Biosis, Etisk Råd, Diabetesforeningen, Kræftens Bekæmpelse, American Diabetes Association, CINAHL og Psyk Info fra 1980. Derudover er de enkelte artiklers bibliografier gennemgået.

Sygdommen

Sygdommen skal repræsentere et alvorligt sundhedsproblem

Dette kan kort besvares med et ja. Type 2-diabetes er en alvorlig sygdom, og mens dødeligheden af andre kroniske sygdomme enten er stationær (fx cancer) eller faldende (fx hjerte-kar-sygdomme) ses der en markant stigning i dødeligheden af type 2-diabetes (16), hvilket hovedsagelig skyldes, at sygdommen er i kraftig vækst (1).

Forekomsten af type 2-diabetes i Københavns Amt (Fig. 2) er steget med 58% blandt 60-årige mænd og med 21% blandt 60-årige kvinder gennem de seneste 22 år (2). Tilsvarende er der sket en stigning i forekomsten af nedsat sukkerfølsomhed (impaired glucose tolerance [IGT]), som er et forstadie til type 2-diabetes. Ved hjælp af nye danske data (3) kan det estimeres, at mindst 250.000-300.000 danskere har type 2-diabetes. Af disse vil ca. halvdelen være udiagnosticerede, mens ca. 400.000 har IGT.

Sygdommens spontane forløb skal være kendt

Dette kan besvares delvist bekræftende. Der ses en familiær ophobning af type 2-diabetes, og man formoder, at der er tale om en polygen arvegang med gen-miljø-interaktion. Andelen af befolkningen, som har anlæg for at udvikle type 2-diabetes, kendes ikke, og der er sparsom viden om perioden fra biologisk begyndelse til den prækliniske tilstand (10). Udviklingen af type 2-diabetes går typisk via udvikling af insulinresistens med hyperglykæmi, som initialt er postprandial og derfor kun kan opdages ved en oral glukosetolerancetest (OGTT).

Efterhånden udvikles forhøjet fasteglukose, som kan opdages ved en simpel rutinetest. Denne gradvise progression fra normal glukosemetabolisme over IGT til diabetes øger risikoen for udvikling af makrovaskulære komplikationer. Epidemiologiske studier har vist, at sammenhængen mellem plasmaglukose efter en OGTT (17) eller HbA1c (18) og makrovaskulær sygdom er kontinuert. I modsætning hertil er de mikrovaskulære komplikationer specifikke for diabetes og ses derfor ikke hos personer med IGT. Type 2-diabetes er i de tidlige faser en symptomfattig tilstand, og der er ofte en betydelig diagnostisk forsinkelse på 7-12 år fra sygdomsdebut til diagnose (19, 20).

Teknologien

Sygdommen skal kunne diagnosticeres i en asymptomatisk tilstand ved hjælp af valide test

Diabetes og IGT diagnosticeres ved hjælp af en OGTT. Imidlertid er OGTT en omstændelig og dyr procedure til screening. En screeningstest skal ikke nødvendigvis give diagnosen, men blot identificere personer, der er i højrisiko for at få diabetes, med henblik på at minimere antallet af diagnostiske test. Forskellige screeningsmodeller er foreslået.

Fasteglukose anbefales af American Diabetes Association, men det er vist, at metoden hos europæere overser ca. en tredjedel af personerne med type 2-diabetes (21). WHO har efterfølgende foreslået, at testen suppleres med en OGTT for alle personer med fasteglukoseintolerans (6,1-6,9 mmol/l), hvilket reducerer antallet af falsk negative testresultater til 10-15%. Fasteglukose har dog vist varierende sensitivitet og specificitet i forskellige studier afhængig af grænseværdien for screeningstesten (22).

HbA1c har ligesom fasteglukose for mange falsk negative tilfælde (23), og afhængig af grænseværdien varierer sensitiviteten fra 15% til 67%, mens specificiteten er over 90% (22).

Forskellige risikoscoringsmodeller i form af spørgeskemaer baserede på fænotypiske træk, der er associeret til type 2-diabetes (24-26), identificerer typisk 20-30% af populationen som havende høj risiko, og de identificerer 70-80% af alle med ikkeerkendt diabetes.

Det er således muligt at diagnosticere sygdommen i dens a symptomatiske tilstand, men en intensiveret indsats for tidlig opsporing bør baseres på trinvise programmer, som inddrager både fænotypiske træk samt undersøgelse af HbA1c og glukose på en sådan måde, at antallet, som behøver en OGTT, reduceres til et minimum.

Behandling af personer i tidligt stadie giver bedre resultater end ved behandling i sene stadier

Der foreligger ingen resultater fra randomiserede kliniske studier, hvor effekten af screening for type 2-diabetes og efterfølgende intervention er dokumenteret. En række observationelle studier viser, at patienter, som opdages ved screening, er yngre, har færre risikofaktorer til kardiovaskulære sygdomme og har et lavere HbA1c end patienter, som diagnosticeres rutinemæssigt. Heraf kan imidlertid ikke sluttes, at en screening vil medføre, at færre diabetikere udvikler komplikationer, idet værdien af disse observationelle studier begrænses af lead time-bias og length-bias (27). Ved lead time-bias forstås det fænomen, at screenede ikke lever længere end forventet, men lever længere med deres sygdom, idet den blot er blevet opdaget tidligere, end hvis de ikke var screenede. Ved length-bias forstås det fænomen, at sygdomstilfælde, som opdages ved screening, kan være langsommere progredierende end sygdomstilfælde, som diagnosticeres normalt. Denne overvægt af langsomt progredierende sygdomstilfælde i followupfasen giver et falsk indtryk af en bedre prognose for patienter, der er opdaget ved screening, end for patienter der er opdaget klinisk. Det endegyldige svar på, om en tidlig diagnosticering og intervention virker, fås således først ved randomiserede undersøgelser. Sådanne studier er på vej. ADDITION-studiet (25) er et dansk ledet internationalt multicenterstudie, hvor praktiserende læger screener deres patienter og randomiseres i tre grupper. En gruppe behandler patienterne efter vanlige retningslinjer, mens de to andre benytter intensiv farmakologisk behandling og adfærdsmodifikation, hvor den ene gruppe samtidig er trænet i den motiverende samtale. Inter99-studiet er ligeledes et randomiseret studie, men har et bredere angrebspunkt, idet personer, der er i højrisiko for at få hjerte-kar-sygdomme (inklusive personer med type 2-diabetes og IGT) identificeres ved screening af en befolkning og tilbydes multifaktoriel non-farmakologisk intervention (28).

UKPDS-studiet (29) viser, at optimeret glykæmisk kontrol hos patienter med nyopdaget type 2-diabetes primært forsinker udviklingen af de mikrovaskulære komplikationer, mens der ikke er en signifikant effekt på de makrovaskulære komplikationer. Desuden viser studiet (30), at intensiveret behandling af blodtrykket reducerer forekomsten af både mikro- og makrovaskulære komplikationer. Da UKPDS-studiet omhandler patienter med klinisk nyopdaget diabetes, kan det ikke tages til indtægt for en effekt af screening, idet patienter, der er opdaget ved screening, må formodes at have mindre risiko for udvikling af komplikationer.

Studier viser, at progressionen fra IGT til type 2-diabetes kan forsinkes - og måske standses - ved at screene for IGT og efterfølgende foretage en intervention, der er baseret på motions- og kostændringer (31, 32). Dog mangler der langtidsfollowup med henblik på efterfølgende udvikling af diabetes og senkomplikationer.

Patienten

De diagnostiske metoder skal være acceptable for befolkningen

En lav deltagelsesprocent vil signalere en manglende accept af programmet i befolkningen. I USA, hvor det rekommanderes, at alle borgere over 45 år screenes hvert tredje år, viste en rundspørge, at kun ca. halvdelen var blevet screenet inden for de seneste tre år (33).

De etiske og psykologiske konsekvenser af screening bør være belyst

Der vides meget lidt om de psykologiske effekter af screening for diabetes, men der eksisterer nogen viden, hvad angår screening for andre kroniske sygdomme. Nogle studier viser en initial negativ effekt (34, 35), mens andre viser, at der ikke er en negativ effekt efter et år (36). Generelt må det siges, at området er dårligt belyst, og fremtidige screeningsstudier bør sikre en grundig analyse af de psykologiske aspekter ved screening for type 2-diabetes.

Økonomien

Omkostninger ved identificering af de tidlige stadier skal være velafbalanceret i forhold til sundhedsudgifter generelt

Til belysning af dette er det nødvendigt at kende de direkte omkostninger ved gennemførelsen af selve screeningen, deltagelsesprocenten, udgifterne til yderligere diagnostiske test for nyopdagede patienter samt behandling og pleje i de ekstra år, hvori sygdommen er erkendt i forhold til omkostningerne ved en ikkescreenet population. Dette kræver i sagens natur data fra et randomiseret screeningsstudie, hvilket ikke foreligger.

De økonomiske konsekvenser af screening er i stedet evalueret i simuleringsmodeller. En model, der er bygget op som et opportunistisk screeningsprogram for den voksne amerikanske befolkning, viste en omkostning på US$ 236.400 per vundet leveår samt US$ 56.600 per quality adjusted life years (QALY) (37). Denne type screening for type 2-diabetes er dyrere end tilsvarende screeninger for mammacancer, cervixcancer og hypertension. En anden simuleringsmodel (38) viste, at opportunistisk screening med efterfølgende intensiv indsats ville nedsætte risikoen for blindhed, mens screening og efterfølgende intensiv indsats kun ville øge denne effekt marginalt, hvilket gør generel screening til en mindre omkostningseffektiv metode end opportunistisk screening.

Organisation

Der skal være faciliteter til at behandle alle diagnosticerede tilfælde

Det kan beregnes (3), at en screening af hele den voksne danske befolkning vil medføre nydiagnosticering af 100.000-150.000 personer med diabetes. De gentagne screeninger vil medføre færre tilfælde, men antallet kendes ikke. Behandlingen af de nydiagnosticerede patienter vil dels kræve en intensiv farmakologisk behandling med lipidsænkende midler og antihypertensiva, og dels en non-farmakologisk behandling i form af hjælp til gennemførelse af livsstilsændringer. Der vil således være et øget behov for diabetesskoler med sundhedspædagogisk uddannelse af personalet og for screening for mikrovaskulære komplikationer.

Screeningen skal være systematisk og fortløbende

Der er ikke opbygget programmer i Danmark, som opfylder krav til screening for diabetes. Såfremt det besluttes at indføre screening, er det nødvendigt at opbygge en organisation, som sikrer, at screeningen foregår systematisk, og som løbende evaluerer resultaterne.

Konklusion

Nogle af forudsætningerne for at indføre screening for type 2-diabetes er til stede, men der mangler væsentlige brikker i puslespillet. Der er således kun indirekte dokumentation for effekten, idet der mangler resultater fra randomiserede studier. Desuden mangler der viden om en række sundhedsøkonomiske og organisatoriske aspekter, før grundlaget for at tage stilling til en eventuel screening er til stede. Yderligere ville det være ønskværdigt, at de eksisterende screeningstest blev optimeret, så de bliver simple, omkostningseffektive og acceptable for befolkningen. Da diabetes er associeret til en række andre kardiovaskulære risikofaktorer, bør en eventuel indsats integreres i en bredere kardiovaskulær screening og risikovurdering.

Beslutning om indførelse af screening for type 2-diabetes bør afvente igangværende populationsbaserede studier. I mellemtiden bør sundhedspersonalet skærpe deres opmæ rksomhed på optimering af behandlingen af de mange patienter, som allerede har type 2-diabetes.

Torben Jørgensen, Center for Sygdomsforebyggelse, Opgang 8. 7. sal, Amtssygehuset i Glostrup, DK-2600 Glostrup.

Antaget den 18. februar 2002.

Amtssygehuset i Glostrup, medicinsk afdeling M, Center for Sygdomsforebyggelse, og

Steno Diabetes Center, Københavns Amt.

1. King H, Aubert R, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025. Diabetes Care 1998; 21: 1414-31.
2. Drivsholm T, Ibsen H, Schroll M, Davidsen M, Borch-Johnsen K. Increasing prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance among 60-year-old Danes. Diabet Med 2001; 18: 126-32.
3. Glümer C, Jørgensen T, Borch-Johnsen K. Inter99, a population based study of cardiovascular risk factors in individuals with unknown diabetes mellitus and impaired glucose tolerance. Jap J Cardiovasc Dis Prev 2001; 36 (suppl): 42.
4. Palmer PF. Diabetic retinopathy. Diabetes 1977; 26: 703-9.
5. Moss SE, Klein R, Klein BEK. The prevalence and incidence of low-extremity amputation in a diabetic population. Arch Int Med 1992; 52: 610-6.
6. Retting BS, Teutsch SM. The incidence of end-stage renal disease in type 1 and type 2 diabetes mellitus. Diabet Nephropathy 1984; 3: 26-7.
7. Wetterhall SF, Olson DR, DeStefano F, Stevenson JM, Ford ES, German RR et al. Trends in diabetes and diabetes complications. Diabetes Care 1992; 15: 960-7.
8. Thomsen T, Davidsen M, Ibsen H, Jørgensen T, Jensen G, Borch-Johnsen K. A new method for CHD prediction and prevention based on regional risk scores and randomized clinical trials; PRECARD and the Copenhagen Risk Score. J Cardiovasc Risk 2001; 8: 291-7.
9. American Diabetes Association. Economic consequences of diabetes mellitus in the U.S. in 1997. Diabetes Care 1998; 21: 296-309.
10. Harris MI. Undiagnosed NIDDM: clinical and public health issues. Diabetes Care 1993; 16: 642-52.
11. Rajala U, Laakso M, Qiao Q, Keinanen-Kiukaanniemi S. Prevalence of retinopathy in people with diabetes, impaired glucose tolerance and normal glucose tolerance. Diabetes Care 1998; 21: 1664-9.
12. The expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 1997; 20: 1183-97
13. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO consultation. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Geneva: World Health Organisation, 1999.
14. Beck-Nielsen H, Henriksen JE, Hermansen K, Madsen LD, de Fine Olivarius N, Mandrup-Poulsen TR et al. Type 2-diabetes og det metaboliske syndrom - diagnostik og behandling. Ugeskr Læger 2000; 162 (suppl 6).
15. Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Geneva: World Health Organisation, 1968.
16. Olefsky JM. Prospects for research in diabetes mellitus. JAMA 2001; 285: 628-32.
17. The Decode Study Group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and cardiovascular mortality. Arch Int Med 2001; 161: 397-405.
18. Khaw KT, Bingham S, Welch A, Luben R, Wareham N, Oakes S et al. Glycated haemoglobin, diabetes, and mortality in men in Norfolk cohort of European prospective investigation of cancer and nutrition (EPIC-Norfolk). BMJ 2001; 322: 15-8.
19. Harris MI, Klein R, Eelborn TA, Knuiman MW. Onset of NIDDM occurs at least 4-7 years before clinical diagnosis. Diabetes Care 1992; 15: 815-9.
20. Thompson TJ, Engelgau MM, Hegazy M, Ali MA, Sous ES, Badran A et al. The onset of NIDDM and its relationship to clinical diagnosis in Egyptian adults. Diabet Med 1996; 13: 337-40.
21. The DECODE-study group on behalf of the EDESG. New diagnostic criteria for diabetes mellitus - will they change the phenotype of the diabetic subjects? BMJ 1998; 317: 371-5.
22. Engelgau MM, Narayan KMV, Herman WH. Screening for type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 1563-80.
23. Davidson MB, Schriger DL, Peters AL, Lorber B. Relationship between fasting plasma glucose and glycosylated hemoglobin: potential for false-positive diagnoses of type 2 diabetes using new diagnostic criteria. JAMA 1999; 281: 1203-10.
24. Ruige JB, de Neeling JN, Kostense PJ, Bouter LM, Heine RJ. Perfomance of an NIDDM screening questionnaire based on symptoms and risk factors. Diabetes Care 1997; 20: 491-6.
25. Lauritsen T, Griffin S, Borch-Johnsen K, Wareham NJ, Wolffenbuttel BHR, Rutten G for the ADDITION Study Group. The ADDITION study: proposed trial of the cost-effectiveness of an intensive multifactorial intervention on morbidity and mortality among people with Type 2 diabetes detected by screening. Int J Obesity 2000; 24 (suppl 3): S6-S11.
26. Griffin SJ, Little PS, Hales CN, Kinmonth AL, Wareham NJ. Diabetes risk score: toward earlier detection of type 2 diabetes in general practice. Diabetes Metab Res Rev 2000; 16: 164-71.
27. Gordis L. The scope of screening. Med Screen 1994; 1: 98-100.
28. Jørgensen T, Borch-Johnsen K, Thomsen T, Ibsen H. Inter99. A populationbased intervention among persons at high risk for cardiovascular disease. Jap J Cardiovasc Dis Prev 2001; 36 (suppl): 182.
29. UK Prospective Diabetes Study group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS33). Lancet 1998; 352: 837-53.
30. UK Prospective Diabetes Study group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS38). BMJ 1998; 317: 703-13.
31. Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, Valle TT, Hämäläinen H, Ilanne-Parikka P et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. NEJM 2001; 344: 1343-50.
32. Pan X-R, Li G-W, Hu Y-H, Wang J-X, Yang W-Y, An Z-X et al. Effect of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and diabetes study. Diabetes Care 1997; 20: 537-44.
33. Harwell TS, Smilie JG, McDowall JM, Helgerson SD, Gohdes D. Diabetes screening practices among individuals aged 45 years or older. Diabetes Care 2000; 23: 125-6.
34. Bloom JR, Monterossa S. Hypertension labelling and sense of well being. Am J Publ Health 1981; 71: 1228-32.
35. Connelly J, Cooper J, Mann