Seksuel dysfunktion hos kvinder som lægemiddelbivirkning

Oversigtsartiklen beskriver seksuelle problemer hos kvinder som bivirkning til lægemiddelbehandling. Seksuelle problemer hos kvinder omfatter libido-, lubrikations-, orgasme- og smerteproblemer. Der er meget sparsom viden om lægemidlers indflydelse på kvinders seksualfunktion. Behandling med SSRI-præparater og andre antidepressiva kan medføre nedsat lyst og orgasmeproblemer. Antipsykotika giver ofte seksuelle bivirkninger i form af libido-, lubrikations- og orgasmeproblemer. Spironolacton kan medføre nedsat libido og hæmmet lubrikation. Hvorvidt antihypertensiva, H 2 -receptorantagonister samt kønshormoner har seksuelle bivirkninger er ikke afklaret ordentligt. Visse lægemidler, bupropion og sildenafil, kan måske forbedre seksualfunktionen hos kvinder, men der mangler større materialer. I artiklen beskrives, at fortsat forskning inden for området er nødvendig.

Det er velkendt, at visse lægemidler kan give seksuelle bivirkninger hos mænd som tidligere beskrevet (1). Formålet med denne artikel er at give en opdateret status vedrørende seksuelle dysfunktioner som bivirkning til lægemiddelbehandling hos kvinder.

Arbejdet er baseret på litteratursøgning (MEDLINE) af undersøgelser og rapporter vedrørende seksuelle bivirkninger. Kasuistiske meddelelser er ikke inkluderet. Der er ikke umiddelbart nøgleord i MEDLINE, der dækker emnet. Der er derfor søgt bredt ved hjælp af søgeordene female, women, sexual dysfunction, sexual disorder, arousal disorder, orgasmic disorder, libido, lubrication kombineret med medication/drugs og side effect eller adverse event/effect . Desuden er referencelisterne i de artikler, der er fundet ved søgningerne, læst igennem for yderligere identifikation af relevant materiale. Endelig har Bivirkningsnævnet suppleret med data. Beskrivelsen omfatter lægemidler, der kan udskrives i almen praksis, således er fx cytostatika ikke medtaget.

Baggrund

Seksuel dysfunktion hos kvinder (FSD) defineres ved fire kategorier: 1) nedsat libido, 2) utilstrækkelig ophidselse og vaginal lubrikation, 3) orgasmeproblemer samt 4) smerter og skedekramper (2). Desuden skal kvinden selv mene, at hun har et problem, før diagnosen FSD kan stilles. Lægemidler kan påvirke seksualfunktionen ved indvirkning på CNS, det perifere nervesystem, det endokrine system, slimhinder, muskulatur og blodkar (3).

Seksuelle dysfunktioner hos kvinder som bivirkning til behandling med lægemidler er et område, hvor der er en meget sparsom viden. I 1993 viste en opgørelse over spontant anmeldte bivirkninger til WHO's Drug Monitoring Center, at 8.353 ud af ca. 1 mio. anmeldte bivirkninger omhandlede seksuelle bivirkninger. Af disse udgjorde seksuelle bivirkninger hos kvinder kun 16,6% (4). Der er i dag i alt rapporteret om mere end 3 mio. bivirkninger til WHO's Drug Monitoring Center, men antallet af seksuelle bivirkninger er ikke opgjort endnu. Det forventes, at procentandelen vil være fordoblet i forhold til den seneste rapport (personlig meddelelse). Siden 1968 er der til Bivirkningsnævnet i Danmark kun indrapporteret i alt 20 tilfælde af bivirkninger hos kvinder, som kan relateres til seksuel dysfunktion (nedsat libido [n=8], anorgasme [n=8], perineal smerte [n=2] og vaginalt ubehag [n=2]). Da bivirkningsindberetninger til Bivirkningsnævnet og WHO's Drug Monitoring Center er frivillige indberetninger, giver disse tal ikke reelle oplysninger om, hvilke og i hvilket omfang der forekommer seksuelle bivirkninger hos kvinder i forbindelse med medicinsk behandling; snarere understreger det, hvor lidt der fokuseres på problemet. En undersøgelse, der inkluderede både mænd og kvinder i antidepressiv behandling, viste, at den spontane rapportering af seksuelle problemer i forbindelse med medicinering er meget lav. Idet kun 14% af patienterne spontant rapporterede om seksuelle problemer mod 58% af de patienter, der aktivt blev spurgt om deres seksualfunktion (5).

Status

De lægemiddelgrupper, man ved mest om i forbindelse med seksuelle bivirkninger er: psykofarmaka, antihypertensiva, diuretika, H2 -receptorantagonister og kønshormoner. I det følgende gennemgås disse samt andre lægemidler, der menes at kunne påvirke seksualfunktionen.

Antidepressiva

Selektive serotoninoptagshæmmere (SSRI'er) kan medføre nedsat lyst og forsinket orgasme eller anorgasme (6). I enkelte studier har man vist, at op til ca. 60% af kvinder i SSRI-behandling får seksuelle bivirkninger (5). Mekanismen bag libidopåvirkningen er sandsynligvis påvirkning af centrale mekanismer (7). Mekanismen bag orgasmeproblemerne er uklar, men kan skyldes en serotoninmedieret hæmning af spinale reflekser (3, 8). Andre antidepressiva kan også give seksuelle problemer og skift mellem forskellige antidepressiva kan afhjælpe nogle problemer. For en nærmere gennemgang henvises til (7).

Antipsykotika

Behandling med antipsykotika giver ofte seksuelle bivirkninger (9). Hos kvinder ses libido-, lubrikations- og orgasmeproblemer samt clitorispriapisme. For en nærmere uddybning henvises til (7).

Diuretika og antihypertensiva

Spironolactonbehandling kan give nedsat libido og hæmme lubrikationen af vagina. Mekanismen er sandsynligvis en hæmning af dihydrotestoterons binding til dets receptorer. Det er meget uklart, hvor udtalt denne bivirkning er hos kvinder, men den menes at forekomme hos ca. 5% af patienterne (10). Hvorvidt antihypertensiva påvirker kvinders seksualfunktion er usikkert. Grimm et al undersøgte effekten af forskellige typer antihypertensiva (β-blokker, calciumantagonist, diuretika og α1 -antagonist) på seksualfunktionen hos 345 kvinder (11). De fandt ingen effekt på kvindernes seksualfunktion. Orgasme og hyppighed af seksuel aktivitet var eneste effektmål, således vides intet om effekten på libido og lubrikation. Effekten af clonidin, en selektiv α2 -adrenerg antagonist, er undersøgt i et studie med 30 kvinder. Der fandtes en signifikant nedsættelse af den vaginale blodgennemstrømning (markør for vaginal lubrikation) og den subjektive ophidselse ved seksuel stimulation (12). Studiet blev foretaget i et laboratorium, hvor man målte blodtilstrømning til vagina og kvindernes subjektive seksuelle respons ved seksuel stimulation. Forholdene var således langtfra normalsituationen og må betragtes som et pilotstudie. I andre undersøgelser har man ikke været i stand til at påvise en klar sammenhæng mellem antihypertensiv behandling og seksuelle bivirkninger (13, 14).

H2 -receptorantagonister

Ifølge WHO's Drug Monitoring Center er nedsat libido en mulig bivirkning ved behandling med H2 -receptorantagonister (cimetidin, famotidin, nizatidin og ranitidin), idet WHO-registret har modtaget 190 rapporter om nedsat libido, hvoraf 16% var hos kvinder. Nedsat libido ses ifølge disse tal hyppigst ved cimitidin - og ranitidinbehandling (4). Det har ikke været muligt at finde andre studier af dette, og den reelle hyppighed er derfor ikke klar. Virkningsmekanismen menes at være en antiandrogen virkning.

Anticonceptiva

Ifølge WHO's Drug Monitoring Center er nedsat libido en bivirkning ved orale hormonelle antikonceptivae. WHO-registret havde i den seneste opgørelse 283 rapporter om seksuelle bivirkninger ved brug af hormonelle antikonceptiva, hvoraf 267 var nedsat libido (4). Tager man antallet af kvinder, der bruger hormonel antikonception, i betragtning, er incidensen meget lav, og man kan ikke forvente, at der blive rapporteret om en eventuel øgning af libido, hvilket skævvrider billedet. I større undersøgelser har det ikke været muligt at fastslå hormonelle antikonceptivas indflydelse på seksualfunktionen, idet resultaterne viste, at østrogen og/eller progesteron har potentialet til både at nedsætte og øge libido (15, 16). Således er der sandsynligvis stor forskel på de enkelte kvinders påvirkning af hormonel antikonception.

Det er ofte fremhævet, at libido påvirkes af plasmaniveauet af frit testosteron (17-19). Behandling med østrogenpræparater øger plasmaniveauet af sex hormone binding globulin, hvilket kan medføre et fald i frit testosteronniveau. Dette kan være en mekanisme bag nedsat libido hos nogle kvinder, der er i antikonceptivbehandling. Antikonceptiver med antiandrogen effekt har ligeledes potentialet til at nedsætte libido, men større opgørelser over den kliniske betydning mangler.

Ud over libidopåvirkning er der enkelte undersøgelser, hvori man påpeger, at nedsat vaginallubrikation kan forekomme ved brug af hormonel antikonception (20).

Nogle lægemidler menes at kunne forbedre seksualfunktionen, og de vigtigste gennemgås nedenfor.

Hormonel substitutionsterapi

Systemisk og/eller lokal østrogenbehandling af menopausale kvinder modvirker atrofi af vaginas slimhinde og afhjælper lubrikationsproblemer. I enkelte studier har man derudover påvist en positiv effekt på libido hos postmenopausale kvinder, der er i systemisk østrogenbehandling (21, 22).

Testosteronadministration alene eller i kombination med østrogenpræparater kan muligvis øge libido og lubrikation hos postmenopausale kvinder (22, 23). Specielt i USA vinder testosteronbehandling af menopausale kvinder med libidoproblemer frem. Rationalet bag dette er, at mange kvinder med libidoproblemer ligger under eller lavt i normalområdet for S-testosteron. Problematisk i denne behandlingsstrategi er det, at man mangler referenceværdier for, hvor lavt testosteronniveauet bør ligge, før man behandler, og hvor højt man vil have det op. Der mangler større, placebokontrollerede, dobbeltblindede undersøgelser af behandlingseffekten. Behandlingen er ikke godkendt af FDA, men foregår som naturpræparatbehandling. Bivirkninger ved behandlingen kan være irreversibel virilisering, hvilket ydermere bør mane til forsigtighed.

Bupropion

Det ældre antidepressiva bupropion, en noradrenalin- og dopamin-reuptake -hæmmer, anvendes nu til rygeafvænning. I en enkelt undersøgelser er der påvist en forbedring af den seksuelle lyst hos kvinder med nedsat lyst (24). Præparatet har ligeledes været afprøvet til afhjælpning af de SSRI-inducerede seksuelle bivirkninger. Resultaterne var modstridende, idet man i et studie ikke kunne påvise nogen effekt (25), hvorimod man i et andet fandt at kunne afhjælpe SSRI-inducerede bivirkninger på seksualfunktionen (26). Hvorvidt bupropion kan bruges i behandlingen af kvinder med libidoproblemer, kræver flere undersøgelser, end der foreligger på nuværende tidspunkt.

Sildenafil

Hvorvidt sildenafil forbedrer kvinders seksualfunktion er ikke helt klart. Der er få små studier, der indikerer, at sildenafilbehandling kan afhjælpe SSRI-indicerede seksuelle problemer (27, 28). Der mangler dog stadig større, dobbeltblindede, randomiserede undersøgelser på dette område, før det er muligt at kunne udtale sig med større sikkerhed.

Samme problem gør sig gældende mht. sildenafilbehandling af seksuelle problemer hos kvinder generelt. En større, dobbeltblindet, randomiseret undersøgelse viste, at sildenafil signifikant forbedrede ophidselse og orgasme hos 51 præmenopausale kvinder med ophidselsesproblemer (29). Der henvises til (30) for nærmere diskussion af sildenafil og behandling af kvinder.

Konklusion

Der er meget sparsom viden om lægemidlers indflydelse på kvinders seksualfunktion. Området er præget af mange kasuistiske meddelelser, men meget få større, veldesignede undersøgelser.

Der er evidens for, at lægemidler inden for grupperne antidepressiva og antipsykotika samt spironolakton kan give seksuelle bivirkninger hos kvinder. Hvorvidt antihypertensiva, H2 -receptorantagonister og kønshormoner har seksuelle bivirkninger er ikke afklaret. Sandsynligvis forekommer der seksuelle bivirkninger ved adskillige flere lægemidler end de nævnte. Få lægemidler er vist at kunne forbedre kvinders seksualfunktion. Studier tyder på, at bivirkninger i form af seksuelle problemer er med til at sænke patienternes komplians inden for den antipsykotiske behandling (9). Hvorvidt dette gælder for andre behandlingsområder er uklart.

Der er en øget forståelse for vigtigheden af et velfungerende seksualliv, og lægemiddelfremkaldte seksuelle problemer bør belyses i højere grad. En fremtidig øget fokusering på lægemiddelfremkaldte ændringer i seksualfunktionen vil kunne give bedre information til patienterne og måske have indflydelse på komplians inden for visse lægemiddelgrupper.

Annamaria G. Elena Giraldi , klinisk farmakologisk afdeling, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: giraldi@RH.dk

Antaget den 14. august 2002.

H:S Rigshospitalet, klinisk farmakologisk afdeling, og

H:S Bispebjerg Hospital, klinisk farmakologisk enhed.

1. Andersen SE, Pedersen ST, Bested AM. Impotens som bivirkning. Ugeskr Læger 2000; 162: 4188-9.
2. Basson R, Berman J, Burnett A, Derogatis L, Ferguson D, Fourcroy J et al. Report of the international consensus development conference on female sexual dysfunction: definitions and classifications. J Urol 2000; 163: 888-93.
3. Goldstein I, Heiman J, Johannes C, Laan E, Levin RL, McKenna KE. Female Sexual Dysfunction. I: Jardin A, Wagner G, Khoury S, Giuliano F, Padma-Nathan H, Rosen R, eds. Erectile dysfunct ion. Plymouth: Plymbridge Distributors Ltd, 2000: 507-56.
4. Lundberg PO, Biriell C. Sexual dysfunction as a suspected drug reaction reported to WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring. Therapie 1993; 48: 457-9.
5. Montejo-Gonzalez AL, Llorca G, Izquierdo JA, Ledesma A, Bousono M, Calcedo A et al. SSRI-induced sexual dysfunction: fluoxetine, paroxetine, sertraline, and fluvoxamine in a prospective, multicenter, and descriptive clinical study of 344 patients. J Sex Marital Ther 1997; 23: 176-94.
6. Rosen RC, Lane RM, Menza M. Effects of SSRIs on sexual function: a critical review. J Clin Psychopharmacol 1999; 19: 67-85.
7. Kristensen E. Seksuelle bivirkninger ved behandling med psykofarmaka. Ugeskr Læger 2002; 164: 4753-6.
8. Frohlich PF, Meston CM. Evidence that serotonin affects female sexual functioning via peripheral mechanisms. Physiol Behav 2000; 71: 383-93.
9. Fakhoury WK, Wright D, Wallace M. Prevalence and extent of distress of adverse effects of antipsychotics among callers to a United Kingdom National Mental Health Helpline. Int Clin Psychopharmacol 2001; 16: 153-62.
10. Papadopoulos C. Cardiovascular drugs and sexuality: a cardiologist's review. Arch Intern Med 1980; 140: 1341-5.
11. Grimm RH, Grandits GA, Prineas RJ, McDonald RH, Lewis CE, Flack JM et al. Long-term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women. Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Hypertension 1997; 29: 8-14.
12. Meston CM, Gorzalka BB, Wright JM. Inhibition of subjective and physiological sexual arousal in women by clonidine. Psychosom Med 1997; 59: 399-407.
13. Hodge RH, Harward MP, West MS, Krongaard-DeMong L, Kowal-Neeley MB. Sexual function of women taking antihypertensive agents: a comparative study. J Gen Intern Med 1991; 6: 290-4.
14. Duncan LE, Lewis C, Smith CE, Jenkins P, Nichols M, Pearson TA. Sex, drugs, and hypertension: a methodological approach for studying a sensitive subject. Int J Impot Res 2001; 13: 31-40.
15. Graham CA, Ramos R, Bancroft J, Maglaya C, Farley TM. The effects of steroidal contraceptives on the well-being and sexuality of women: a double-blind, placebo-controlled, two-centre study of combined and progestogen-only methods. Contraception 1995; 52: 363-9.
16. Sanders SA, Graham CA, Bass JL, Bancroft J. A prospective study of the effects of oral contraceptives on sexuality and well-being and their relationship to discontinuation. Contraception 2001; 64: 51-8.
17. Alexander GM, Sherwin BB, Bancroft J, Davidson DW. Testosterone and sexual behavior in oral contraceptive users and nonusers: a prospective study. Horm Behav 1990; 24: 388-402.
18. Bancroft J, Sherwin BB, Alexander GM, Davidson DW, Walker A. Oral contraceptives, androgens, and the sexuality of young women. II. The role of androgens. Arch Sex Behav 1991; 20: 121-35.
19. Bancroft J, Sherwin BB, Alexander GM, Davidson DW, Walker A. Oral contraceptives, androgens, and the sexuality of young women. I. A comparison of sexual experience, sexual attitudes, and gender role in oral contraceptive users and nonusers. Arch Sex Behav 1991; 20: 105-20.
20. McCoy NL, Matyas JR. Oral contraceptives and sexuality in university women. Arch Sex Behav 1996; 25: 73-90.
21. Dennerstein L, Burrows GD, Wood C, Hyman G. Hormones and sexuality: effect of estrogen and progestogen. Obstet Gynecol 1980; 56: 316-22.
22. Dow MG, Hart DM, Forrest CA. Hormonal treatments of sexual unresponsiveness in postmenopausal women: a comparative study. Br J Obstet Gynaecol 1983; 90: 361-6.
23. Laan E, van Lunsen RH, Everaerd W. The effects of tibolone on vaginal blood flow, sexual desire and arousability in postmenopausal women. Climacteric 2001; 4: 28-41.
24. Segraves RT, Croft H, Kavoussi R, Ascher JA, Batey SR, Foster VJ et al. Bupropion sustained release (SR) for the treatment of hypoactive sexual desire disorder (HSDD) in nondepressed women. J Sex Marital Ther 2001; 27: 303-16.
25. Masand PS, Ashton AK, Gupta S, Frank B. Sustained-release bupropion for selective serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Am J Psychiatry 2001; 158: 805-7.
26. Clayton AH, McGarvey EL, Abouesh AI, Pinkerton RC. Substitution of an SSRI with bupropion sustained release following SSRI-induced sexual dysfunction. J Clin Psychiatry 2001; 62: 185-90.
27. Nurnberg HG, Hensley PL, Lauriello J, Parker LM, Keith SJ. Sildenafil for women patients with antidepressant-induced sexual dysfunction. Psychiatr Serv 1999; 50: 1076-8.
28. Nurnberg HG, Lauriello J, Hensley PL, Parker LM, Keith SJ. Sildenafil for iatrogenic serotonergic antidepressant medication-induced sexual dysfunction in 4 patients. J Clin Psychiatry 1999; 60: 33-5.
29. Caruso S, Intelisano G, Lupo L, Agnello C. Premenopausal women affected by sexual arousal disorder treated with sildenafil: a double-blind, cross-over, placebo-controlled study. BJOG 2001; 108: 623-8.
30. Hilmand CB, Gregersen N, Giraldi A. Farmakologisk behandling af seksuel dysfunktion hos kvinder. Ugeskr Læger 2002; 164: 4794-6.