Sekundær osteoporose, epidemiologi og risikofaktorer

I denne oversigtsartikel beskrives årsager til sekundær osteoporose. Sekundær osteoporose kan være resultatet af: 1) ændret belastning af skelettet (immobilisations-osteoporose eller disuse -osteoporose), 2) mangel på vitale byggesten til skelettet (typisk kalk og vitamin D) enten på grund af manglende indtagelse eller manglende optagelse fra tarmen (malabsorption), 3) ændret omsætning af kalk i skelettet ( turnover ) og 4) påvirkning af toksiske substanser (lægemidler, rygning etc.). Ændret knogleomsætning kan være relateret til mange organsystemer. Inden for det endokrine system kan hypofysesygdomme (prolaktinomer og væksthormondeficiens), hypertyroidisme, primær hyperparatyroidisme og kønshormonmangel være forbundet med sekundær osteoporose. Ændret cytokinspejl bidrager til osteoporose ved reumatiske sygdomme (reumatoid artrit og spondylitis ankylopoetica) og inflammatoriske tarmsygdomme. En række andre sygdomme, såsom nyresygdom og lungesygdom kan også spille en rolle for sekundær osteoporose.

Primær osteoporose er en tilstand med nedsat knoglemasse, der ikke er forårsaget af sygdom. Sekundær osteoporose har derimod en kendt årsag (Figur 1 ) [1, 2].

I denne fremstilling er sekundær osteoporose inddelt efter de faktorer, der spiller en rolle, og sekundært efter det afficerede organsystem. Der er i inddelingen lagt vægt på den primære patofysiologiske proces, dvs. f.eks. nedsat fødeindtag ved anorexia nervosa, der så fører til hypogonadisme og forstyrrelse af andre hormonale akser. De betydende faktorer kan være eksterne fysiske og/eller kemiske faktorer og interne fysiologiske og biokemiske forhold i kroppen.

De ydre faktorer kan være: 1) ændret belastning, idet nedsat belastning som ved immobilisation fører til et accelereret tab af knoglemineral. Det er altovervejende neurologiske sygdomme, såsom apoplexia cerebri, rygmarvsskade, muskelsvind og dissemineret sklerose, der her spiller en rolle, 2) mangel på vigtige næringsstoffer, hvor især kalk og vitamin D spiller ind. Mangel ses ved nedsat fødeindtag (anorexia nervosa) og 3) påvirkning af toksiner (medikamenter og rygning). Effekten af toksiner og medikamenter vil blive omtalt i en særlig artikel.

De indre faktorer kan være: 1) manglende absorption af næringsstoffer, som det ses ved ventrikelresektioner og tarmsygdomme med malabsorption (denne faktor har samme effekt som manglende indtag af næringsstoffer) og 2) ændret knogleomsætning (turnover - dvs. balancen mellem opbygning (formation) og nedbrydning (resorption) af knogle), der kan relateres til hormonelle faktorer og/eller ændret cytokinniveau.

I mange tilfælde er der tale om kombinationer af faktorer. For eksempel er der ved reumatoid artrit en øget produktion af inflammatoriske cytokiner, der kan nedsætte knoglemineraltætheden. Samtidig er der smerter, der kan føre til immobilisation og dermed et øget tab af knoglemineral. Patienterne med reumatoid artrit behøver imidlertid ofte også behandling med kortikosteroider, der yderligere kan øge tabet af knoglemineral.

Der kan dog ses det paradoksale fænomen, at kortikosteroiderne kan nedsætte smerter og ledhævelse og dermed modvirke immobilisationsosteoporose.

Sekundær osteoporose angives at have udgjort op mod 30% af al osteoporose hos postmenopausale kvinder og op til 64% hos mænd [1]. Hos præmenopausale kvinder er hyppigheden af sekundær osteoporose endnu højere end hos postmenopausale kvinder.

I denne oversigtsartikel beskrives de hyppigste former for sekundær osteoporose. Der vil blive lagt vægt på patofysiologi, ændringer i knoglemineralindhold, frakturforekomst og behandling.

ITabel 1 vises en oversigt over ændringerne i knoglemineraltæthed (BMD) og frakturrisiko ved forskellige sygdomme, der er relateret til sekundær osteoporose.

Sygdomme og sygdomsmekanismer
Ændret belastning (immobilisation)
Neurologiske sygdomme: rygmarvsskade (para- og tetraplegi), apoplexia cerebri, muskelsvind og dissemineret sklerose

Nedsat belastning ses ved en række primært neurologiske sygdomme. Det nedsatte mineralindhold ses kun i de områder af skelettet, der er afficeret af immobilisationen, såsom i de paretiske ekstremiteter ved hemiparese eller i underekstremiteterne ved paraplegi [3]. Tilsvarende ses der et universelt knogletab hos sengeliggende patienter og hos astronauter i vægtløs tilstand.

Årsagen til knogletabet kendes ikke i detaljer, men det kan være relateret til knogleproteinet osteopontin som vist i dyremodeller [4].

Ved immobilisation ses en kraftigt øget knoglenedbrydning på grund af øget osteoklastaktivitet, og det månedlige knogletab (2-4%) kan hos immobiliserede [3] overstige det årlige knogletab (1-2%) hos postmenopausale kvinder [5]. Immobilisation kan derfor inden for et begrænset tidsrum føre til svær osteoporose.

Ved immobilisation som følge af rygmarvsskade ses et accelereret knogletab i underekstremiteterne i de første to år, hvorefter knoglemineralindholdet stabiliserer sig på et nyt niveau [3]. Tilsvarende ses en stigning i frakturrisikoen i de første år efter en rygmarvsskade, indtil frakturrisikoen stabiliserer sig på et nyt niveau tre år efter rygmarvsskaden med en fordobling af frakturrisikoen i forhold til hos baggrundsbefolkningen [6]. Hos rygmarvsskadede og hos børn med muskelsvind er især de lange rørknogler i underekstremiteterne udsatte for knoglebrud [6].

Der foreligger kun få kontrollerede studier af behandling hos denne gruppe. Bisfosfonater er i mindre studier vist at forebygge tabet af knoglemineralindhold hos rygmarvsskadede [7]. Knoglemineralindholdet er større [8], og frakturrisikoen tenderer til at være mindre hos de patienter, der kan stå, end hos dem, der er kørestolsbrugere [6].

Mobilisering af patienterne kan anbefales, gerne så tidligt som muligt efter at skaden er opstået.

Mangel på vitaminer og mineraler
Manglende indtagelse
Anorexia nervosa

Det klassiske eksempel er anorexia nervosa med stærkt nedsat kalorieindtag og øget fysisk aktivitet, der begge fører til stort vægttab [9]. Manglen på kalcium og vitamin D er det primære, men mangel på vitamin K og protein spiller også ind. Der ses kønshormonmangel pga. primær eller sekundær amenoré [9]. Da patienterne oftest er meget unge, fører denne kønshormondefekt til forstyrret udvikling af mineraltætheden, således at der ikke opbygges en normal mineraltæthed. Et øget kortisolspejl [9] og forstyrrelser i væksthormon og insulin-like growth factor (IGF)-aksen [10] kan også være af betydning (se nedenfor under ændret knogleomsætning). En øget faldtendens pga. muskelsvaghed ved afmagring og den øgede fysiske aktivitet kan - ligesom fraværet af de naturlige »fedtpuder« på hofterne - disponere for hoftefrakturer [11].

Mineraltætheden er nedsat i ryg og hofte [2] og frakturrisikoen er fordoblet ved anorexia nervosa [11]. Tabet af knoglemineral er mest udtalt hos patienter, der har haft et stort vægttab, østrogendeficiens og vedvarende sygdomsaktivitet [12]. Frakturrisikoen ser ikke ud til at normaliseres igen, enten fordi skelettet lider permanent skade, eller fordi den patofysiologiske proces fortsætter [11], da mange har symptomer på spiseforstyrrelser fem år efter, at diagnosen er stillet [13]. Det forhold, at frakturrisikoen ikke normaliseres kan få store konsekvenser senere i livet, hvor patienterne begynder at tabe mineral med alderen, især efter overgangsalderen.

Behandlingen er normalisering af spisemønstret [9], hvilket jo desværre ofte er vanskeligt. Knoglemineraltætheden stiger des mere vægten normaliseres, og stiger yderligere, når menses normaliseres [9]. Mangel på kalk og D-vitamin bør modvirkes ved tilskud af disse. Brug af østrogen er omstridt, og effekten har været ringe i de kliniske studier, der er gennemført. Der foreligger ikke studier af effekten af bisfosfonater. Raloxifen er som hovedregel kontraindiceret på grund af patienternes unge alder.

Sygdomme i mave-tarm-kanalen: manglende optagelse af næringsstoffer og andre faktorer

Mange sygdomme og tilstande er ledsaget af malabsorption enten generelt eller af specifikke substanser.

Sygdomme i ventriklen

Resektioner af ventriklen er ledsaget af osteoporose [14]. Perniciøs anæmi er ledsaget af såvel en nedsat knoglemineraltæthed [15] som en øget frakturrisiko [16]. Årsagen til osteoporose ved disse tilstande er ikke fuldt afklaret.

Sygdomme i tarmen: inflammatoriske tarmsygdomme Crohns sygdom

Crohns sygdom kan afficere hele mave-tarm-kanalen fra munden til anus. De patofysiologiske mekanismer omfatter inflammation (hvor især IL-6 [17] påvirker knogleomsætningen), malabsorption som følge af inflammationen i tyndtarmen, brug af kortikosteroider til behandling af inflammationen og hypogonadisme som følge af malnutrition og brug af kortikosteroider. Der ses en mindre reduktion i knoglemineraltætheden i ryg og hofte [2] og en beskeden øgning i frakturforekomsten (Tabel 1) [18]. Frakturrisikoen synes at være lavere hos de patienter med Crohns sygdom, der er opereret i tarmen, end hos dem, der ikke er - muligvis på grund af fjernelse af det inflammatoriske væv og reduktion i behovet for kortikosteroider [18].

Colitis ulcerosa

Ved Colitis ulcerosa ses der generelt ikke nogen signifikant øgning af frakturrisikoen [18], men mineralindholdet kan være let nedsat [2]. Serum fra patienter med colitis ulcerosa giver i modsætning til serum fra patienter med Crohns sygdom ikke anledning til forstyrrelser i knogledannelsen in vitro [17], formentlig som udtryk for mindre systemisk inflammation og muligvis en anden fordeling af cytokiner. Tilsvarende ses der ikke malabsorption ved colitis ulcerosa som ved Crohns sygdom, og colitis ulcerosa kan i en del tilfælde behandles med lokalsteroid i modsætning til Crohns sygdom, hvor det kan være nødvendigt med systemisk steroid.

Cøliaki

Cøliaki fører til osteomalaci, da der er tale om relativt selektiv vitamin D-mangel, og vil ikke blive omtalt nærmere her.

Behandling af osteoporose hos patienter med sygdomme i gastrointestinalkanalen

Hvis der er tale om osteomalaci i forbindelse med malabsorption, skal denne behandles ved tilførsel af vitamin D. Forebyggelse af osteoporose består i øvrigt i at sikre adækvat ernæring og minimere brugen af systemisk steroid.

Patienter med osteoporose i forbindelse med inflammatorisk tarmsygdom kan behandles med bisfosfonater på linje med behandling af andre tilstande. En evt. osteomalaci skal dog være ophelet, før der påbegyndes behandling med bisfosfonat. Bisfosfonater givet oralt er vist at øge knoglemineraltætheden ved Crohns sygdom [19]. Er oral indgift ikke mulig pga. svær malabsorption, kan intravenøs indgift overvejes.

Ændret knogleomsætning (ændringer i signalsystemer såsom hormoner og cytokiner)

Mange faktorer kan ændre knogleomsætningen, men ændringerne er især knyttet til endokrine faktorer og cytokiner.

Endokrine forhold
Kønshormoner: Turners syndrom, hypofysesygdomme og gonadeinsufficiens

Mange forhold kan føre til kønshormonmangel, såsom hypofysesygdomme eller gonadeinsufficiens (Turners syndrom, sekundært til f.eks. vægttab ved anorexia nervosa, ovariektomi eller behandling med f.eks. gonadotropinfrisættende hormon (GnRH) eller amenoré hos langdistanceløbere).

Østrogen hæmmer den osteoklastiske knoglenedbrydning, og bortfald af østrogen fører derfor til en accelereret knoglenedbrydning, som det ses hos kvinder efter overgangsalderen [5]. Ved østrogenmangel i ungdommen som ved Turners syndrom eller anorexia nervosa før menarchen ses der manglende opbygning af mineraltæthed [20].

Prolaktinomer ledsages af nedsat knoglemineralindhold og en øget frakturrisiko [21[. Frakturrisikoen og tabet af knoglemineral synes at være delvist reversibelt ved behandling med dopaminagonister eller kirurgi både hos mænd og kvinder [2].

Hovedbehandlingen af kønshormonmangel er fjernelse af årsagen, hvis det er muligt, og ellers substitution med østradiol/progesteron hos kvinder og testosteron hos mænd. Langvarig brug af østrogen efter det tidspunkt, hvor menopausen skulle forventes, må frarådes på grund af risikoen for brystkræft [22].

Thyroideahormoner

Thyroideahormoner stimulerer knogleomsætningen ved at binde sig til receptorer på osteoblasten, der medierer en øget osteoklastaktivitet med øget knoglenedbrydning.

Hypertyroidisme

Hypertyroidisme fører til et nedsat mineralindhold og en øget frakturrisiko i den ubehandlede tilstand [2]. Det er i en metaanalyse vist, at tabet af knoglemineral synes at være fuldstændig reversibelt ved normalisering af den hypertyroide tilstand [23]. Subklinisk hypertyroidisme synes ikke at påvirke knoglemineraltætheden [24]. Knoglesygdommen ved hypertyroidisme behøver således næppe anden behandling end normalisering af stofskiftet. Det er i randomiserede kliniske forsøg vist, at behandling med antiresorptiv medicin (kalcitonin) kan fremme remineraliseringen af skelettet hos patienter med hypertyrose [25]. Hvis osteoporose persisterer efter normalisering af stofskiftet, kan behandling efter gængse retningslinjer overvejes, ligesom temporær antiresorptiv behandling med f.eks. bisfosfonat kan overvejes ved svært mineraldeficit hos en hypertyroid patient.

Hypotyroidisme

Substitutionsbehandling med levothyroxin er ved hypotyroidisme vist at medføre et temporært fald i BMD i de første to år efter behandlingsstart og en tilsvarende midlertidig stigning i frakturrisiko [2] på grund af den temporært øgede knogleomsætning. Substitution med levothyroxin fører til nedsat BMD, hvis thyroideastimulerende hormon (TSH) supprimeres. Hvis TSH er i normalområdet, påvirkes BMD ikke [26].

Væksthormon

Væksthormon er et anabolt hormon, der er af stor betydning for skelettets udvikling. Væksthormonmangel er relateret til en nedsat mineraltæthed hos børn og voksne [2]. Nedsættelsen af knoglemineralindholdet er større, hvis patienterne har samtidigt udfald af kønshormonaksen [2]. Patienter med væksthormonmangel har en øget frakturrisiko [21]. Den øgede frakturrisiko er ikke til stede hos patienter, der er behandlet med væksthormon [21].

Cortisol: Cushings syndrom

Ved Cushings syndrom ses en øget endogen sekretion af cortisol. Patienterne har en øget frakturhyppighed i de seneste to år før diagnosen og et nedsat knoglemineralindhold ved diagnosen [27]. Den øgede frakturhyppighed i de seneste to år før diagnosen svarer til den gennemsnitlige inkubationstid for sygdommen [28]. Efter diagnose og operativ behandling falder frakturhyppigheden til samme niveau som hos baggrundsbefolkningen [27], mineralniveauet stiger og kan normaliseres helt [28].

Cytokiner

Cytokinerne er vigtige signalstoffer, der påvirker omsætningen af knogle. Der kan ses nedsat osteoblastaktivitet med følgende nedsat knoglenydannelse og øget osteoklastaktivitet med øget knoglenedbrydning (se også ovenfor under de inflammatoriske tarmsygdomme).

Reumatiske sygdomme: reumatoid artrit, polymyalgia reumatica og spondylitis ankylopoetica

Disse sygdomme er dels karakteriseret af kronisk inflammation med øget produktion af inflammatoriske cytokiner, der kan påvirke knogleomsætningen, dels af immobilisation på grund af ledhævelse og ledsmerter, og endelig bruges kortikosteroider ofte af disse patienter.

Hvad angår inflammationen er tabet af knoglemineral vist at være relateret til niveauet af IL-6 ved spondylitis ankylopoetica [29]. Ved reumatoid artrit er knoglemineralindholdet negativt korreleret til C-reaktivt protein (CRP) [30], og ved polymyalgia reumatica er knoglemineralindholdet negativt korreleret til sænkningsreaktionen (SR) [31] - begge som markører for sygdomsaktivitet.

Ved reumatoid artrit ses der nedsat knoglemineralindhold i ryg og hofte [2], og der er påvist en øget frakturrisiko i ryggen, men ikke i hoften [32]. Ved spondylitis ankylopoetica ses en øget risiko for vertebrale, men ikke for perifere brud [33].

Brug af kortikosteroid kan ved nogen reumatiske sygdomme begrænses ved tillæg af cytostatika såsom metotrexat hos patienter i langtidsbehandling. Det er vist, at tillæg af metotrexat kunne reducere prednisondosis hos patienter med polymyalgia rheumatica, og at tabet af knoglemineral var mindre [34].

Behandlingen er reduktion i brugen af systemisk steroid til det mindst mulige og behandling med bisfosfonater og raloxifen efter vanlige retningslinjer.

Hæmatologiske sygdomme: myelomatose

Myelomcellerne producerer en række cytokiner, der stimulerer osteoklasterne til øget knogleresorption. Osteoklasterne kan til gengæld producere signalstoffer, der kan stimulere myelomcellerne til at afgive yderligere cytokiner, hvorved der opstår en ond cirkel [35].

Myelomatose er ikke altid osteoporose i strikt forstand, idet der i en del tilfælde er tale om lokal afkalkning i myelomerne snarere end generel nedsættelse af knoglemineralindholdet. Produktionen af cytokiner forårsager dog en betydelig frakturrisiko på grund af lokal afkalkning.

På linje med mange andre hæmatologiske sygdomme er brugen af kortikosteroider en vigtig del af behandlingen ved myelomatose, og dette fører også til osteoporose.

Behandlingen omfatter brug af bisfosfonater [36] samt behandling af grundsygdommen.

Andre mekanismer
Lungesygdomme: astma, kronisk obstruktiv lungesygdom

Lungesygdomme kan påvirke knoglerne på flere måder. Patienterne er ofte immobiliserede pga. deres nedsatte lungefunktion, dels kan kuldioxidretentionen ved kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) nedsætte knoglemineraltætheden [37], fordi kuldioxid øger knoglenedbrydningen, dels produceres inflammatoriske cytokiner som led i visse lungesygdomme såsom astma, og endelig er det ved mange lungesygdomme, såsom astma og KOL, nødvendigt med kortikosteroidbehandling. Der er vist en øget forekomst af frakturer og en nedsat knoglemineraltæthed hos patienter med astma og KOL [38]. Behandlingen følger vanlige retningslinjer for behandling af osteoporose.

Nyresygdomme: Nyreinsufficiens

Nyresygdomme omfatter mange årsagsfaktorer til knoglesygdom. Den nedsatte 1-hydroxylering af vitamin D fører til vitamin D-mangel med hypokalcæmi og sekundær hyperparatyroidisme. Den nedsatte fosfatudskillelse fører til hyperfosfatæmi med sekundær hypocalcæmi, hvilket forværrer den sekundære hyperparatyroidisme. Patienterne har et nedsat knoglemineralindhold og en øget frakturrisiko [39]. Behandlingen er kalcium og 1-alfa-hydroxyleret vitamin D. Overbehandling med kalcium og 1-hydroxyleret vitamin D kan føre til adynamisk knoglesygdom pga. suppression af parathyroideahormon (PTH).

Organtransplantation

Patienter indstillet til organtransplantation har ofte et nedsat knoglemineralindhold, dels pga. deres grundsygdom, dels pga. den nødvendige immunosuppressive behandling med bl.a. kortikosteroider. Postoperativt findes der også en øget frakturrisiko [39]. Behandlingen følger vanlige retningslinjer.

Arvelige sygdomme

En række arvelige sygdomme kan ændre knoglevævets styrke og kvalitet, såsom osteogenesis imperfecta, der påvirker kollagensyntesen, hvorved det dannede kollagen og dermed knoglevævet bliver ustabilt. Behandlingen er bisfosfonat givet intravenøst [40]. De fleste arvelige sygdomme er meget sjældne.

Peter Vestergaard , Osteoporoseklinikken, Århus Sygehus, DK-8000 Århus C. E-mail: p-vest@post4.tele.dk

Antaget: 8. september 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

En fuldstændig referenceliste kan fås hos forfatterne.

1. Stein E, Shane E. Secondary osteoporosis. Endocrinol Metab Clin North Am 2003;32:115-34.
2. Vestergaard P. Fracture risk secondary to disease [disp]. Aarhus: Fællestrykkeriet for Sundhedsvidenskab, 2003:1-229.
3. Biering Sorensen F, Bohr HH, Schaadt OP. Longitudinal study of bone mineral content in the lumbar spine, the forearm and the lower extremities after spinal cord injury. Eur J Clin Invest 1990;20:330-5.
4. Ishijima M, Tsuji K, Rittling SR et al. Reistance to unloading-induced three-dimensional b