»Sentinel node«-biopsi og hoved- og halscancer

Behandlingen af hoved- og halscancer uden kendte metastaser til de regionale lymfeknuder er fortsat kontroversiel. Eftersom regionale lymfeknudemetastaser reducerer femårsoverlevelsen med op til 50%, er der behov for en sikker diagnostisk metode. Den lymfeknude, der først modtager lymfedrænagen fra primærtumoren, kaldes sentinel node. Den anses for at have størst sandsynlighed for at modtage metastaser fra primærtumoren. Identifikation af denne ved brug af farvestof, isotop eller en kombination og efterfølgende kirurgisk fjernelse til histologisk undersøgelse kan afgøre, om der er metastaser fra primærtumoren. Vedrørende hoved- og halscancer findes der få publicerede studier med begrænset materiale, primært om cancer i mund og svælg. De hidtil anvendte teknikker har været varierende og ikke uden vanskeligheder at anvende. Til afklaring af anvendeligheden af sentinel node -teknikken ved behandling af hoved- og halscancer foreslås et landsdækkende kohortestudie, der omfatter alle mindre (T1-T2) mundhulecancere med klinisk erkendelige metastaser.

Hoved- og halscancere er maligne lidelser, der udgår fra epitelet i de øvre luft- og spiseveje og vævene deromkring. Histologisk drejer det sig derfor oftest om planocellulære karcinomer. Dog findes der også mesenkymalderiverede tumorer eller tumorer, der udgår fra spyt- eller skjoldbruskkirtlen. Cancerne metastaserer via lymfen til de regionale cervikale lymfeknuder.

Ved hoved- og halscancer er metastaser til de cervikale lymfeknuder den mest betydende prognostiske faktor for overlevelsen med en reduktion af femårsoverlevelsen med op til 50% ved tilstedeværelse af lymfeknudemetastaser (1).

De nuværende kliniske undersøgelsesteknikker har vist sig at være utilstrækkelige til en sikker afgørelse af eventuel metastasering til de regionale lymfeknuder. Sensitiviteten ved brug af palpation, UL-scanning, CT eller MR-scanning varierer mellem 40% og 80% for patienter med hoved- og halscancer uden klinisk erkendelige metastaser (2-4).

Hvorledes planocellulære karcinomer ved hoved- og halscancer uden klinisk erkendelige metastaser, såkaldte N0, skal behandles, har gennem længere tid været et kontroversielt emne (5, 6). Risikoen for metastaser til de regionale lymfeknuder for den kliniske N0-tumor angives at være mellem 21% og 53 % (7). Hvis man udfører en halsglandelexairesis på alle hoved- og halscancere, vil man med sikkerhed kunne fastslå, om der er tale om metastasering til de regionale lymfeknuder. Imidlertid er behandlingsmorbiditeten ved denne form for kirurgi ikke ubetydelig, først og fremmest pga. risiko for nervelæsioner af bl.a. ramus marginalis n. facialis, n. accessorius eller n. hypoglossus, foruden postoperative smerter (8, 9). Hidtil har der ikke eksisteret en ensartet behandling af planocellulære karcinomer ved hoved- og halscancer med klinisk N0, idet behandlingen har været afhængig af den enkelte kliniks holdning både nationalt og internationalt. Nogle klinikker har således en afventende holdning, wait and see, med regelmæssig kontrol, og udfører kun efterfølgende halsglandelexairesis, når der findes klinisk erkendelige metastaser i de regionale lymfeknuder, mens andre foretager halsglandelexairesis i samme seance som den primære operation (5). Nogle klinikker vælger derudover at supplere/erstatte med strålebehandling.

Ved behandlingen af tidlige stadier af malignt melanom har en lignende diskussion fundet sted vedrørende rutinemæssig brug af glandelexairesis. Det er i den forbindelse, at sentinel node- biopsi-konceptet har udviklet sig (10).

»Sentinel node«

Den første lymfeknude, som modtager lymfedrænagen fra primærtumoren, benævnes sentinel node (SN), på dansk vogter- eller skildvagtknude. Den antages at være den lymfeknude, der har størst sandsynlighed for at modtage tidlige metastaser fra primærtumoren (10). Ved identifikation af SN og kirurgisk fjernelse af denne til histologisk undersøgelse er det muligt at afgøre, om der er metastaser fra primærtumoren til de regionale lymfeknuder (11).

Ved indførelse af SN-biopsi ved behandling af hoved- og halscancerplanocellulære karcinomer vil overbehandling således kunne undgås ved en rutinemæssig elektiv glandelexairesis, subsidiær strålebehandling, ligesom underbehandling og dermed forringelse af patientens overlevelse ved en wait and see -politik vil kunne undgås.

I dag anvendes SN-biopsi ved behandling af malignt melanom og cancer mammae med histologisk falsk negative SN under 5% (12).

Påvisning af »sentinel node« ved hoved- og halscancer

Anvendelse af SN-biopsi ved planocellulære karcinomer ved hoved- og halscancer er endnu under udvikling, og der findes indtil videre kun få publicerede studier med et begrænset antal selekterede patienter med overvejende orale cancere (Tabel 1 ). Ved disse er SN enten identificeret ved brug af isotopteknik alene, isotopteknik og farveteknik i kombination eller alene ved brug af farveteknik. I Danmark behandles der årligt ca. 180 tilfælde af orale cancere.

Isotopteknik

Lokalisationen af SN er forudgået af injektion af radioaktivt mærkede partikler (kolloider), som dagen før operationen (13, 14) eller nogle timer inden operationen (17), er blevet injiceret peritumoralt i mucosa og submucosa i mundhulen eller svælget. Kolloidet optages i det retikuloendoteliale system, hvor det vil lejres i de(n) første lymfeknude(r) på halsen, som er tumordrænerende (19). Efter injektionen foretages der mundskylning for at forhindre ansamling af kolloid eller synkning af dette. SN identificeres efterfølgende ved brug af lymfescintigrafi ved enten statisk (13, 14) eller dynamisk billedoptagelse (17). Ud fra de scintigrafiske optagelser kan den eller de identificerede SN markeres enten på huden med farve (13, 15, 17) eller indføres på et diagram af patienten (14). Enkelte (15, 16) identificerer SN udelukkende ved brug af gammaprobe under operationen.

De isotoper, som indtil videre har været anvendt i identifikationen af SN ved hoved- og halscancer, har været kolloider mærket med technetium (99m Tc), enten albumin (Albures eller Nanocoll) eller svovl (13-17). Den samlede injicerede volumen af kolloid var af størrelsesordenen 0,5 ml (13) til 2,5 ml (15) med en aktivitet på op til 40 MBq.

Farveteknik

Det farvestof, som er blevet anvendt til identifikation af SN ved hoved- og halscancere, er Patent Blue V dye (13) eller isosulfan blue dye (18). Farvestoffet injiceres umiddelbart inden operationen peritumoralt i mucosa- og submucosaomgivende tumorer, gerne på samme sted som de tidligere injektioner af det radioaktive kolloid. Farvestoffet optages i de terminale lymfebaner og forsøges fulgt under operationen til den først farvede lymfeknude (SN). Injektionen i mundhulen eller svælget sker inden incisionen af huden for at mindske risikoen for at ødelægge de drænerende lymfebaner.Operativ fjernelse af »sentinel node« - »sentinel node«-biopsi

Metoderne til fjernelse af SN, SN-biopsi, er forskellige (Tabel 1). Shoaib et al (http://www.canniesburn.org - sept. 2001) anbefaler på baggrund af deres tidligere opnåede erfaringer følgende metode: Ved operationens indledning og efter at patienten er blevet bedøvet, foretages injiceringen af farvestoffet omkring tumoren (Fig. 1 ). Der foretages dernæst en passende incision på halsen, således at denne incision kan forlænges, hvis det skulle vise sig nødvendigt i en senere seance at foretage en halsglandelexairesis (13, 20).

Under operationen identificeres ved brug af en håndholdt detektor eller gammaprobe de(n) radioaktivt mærkede lymfeknude(r), SN, inklusive de(n) lymfeknude(r), som blev identificeret og markeret på huden under scintigrafien forud for operationen (Fig. 2 ). Disse lymfeknuder eksstirperes og radioaktiviteten bekræftes ex vivo.

For at reducere strålingen fra injektionsstedet kan det være nødvendigt at anvende bøjelige sterile blyplader, såfremt SN befinder sig tæt på injektionsstedet og dermed på primærtumoren.

Blåfarvede lymfebaner identificeres, hvis det er muligt, og følges til den første blå lymfeknude, som ligeledes eksstirperes.

Histopatologisk undersøgelse af »sentinel node«

Efter udtagelse af SN er minutiøse histologiske undersøgelser med tynde seriesnit påkrævet. Et peroperativt frysemikroskopisvar er ikke validt. De udtagne SN er i alle de publicerede resultater, som er nævnt i Tabel 1 , blevet undersøgt histologisk ved brug af standardhematoxylin og eosinfarvning.

Det er imidlertid kendt, at selv ved brug af denne farvemetode vil en del mikrometastaser blive overset. Ved mikrometastaser forstås aflejringer af metastaser (minimal residual disease ) på under 2 mm inde i selve lymfeknuden (21). Derfor anbefaler Shoaib et al også brug af immunocytohistokemi i form af multicytokeratinantistoffer AE1/AE3 foruden standardhematoxylin og eosinfarvning ved den efterfølgende histopatologiske undersøgelse af SN (http://www. canniesburn.org - sept. 2001). Afhængig af histologisvaret, som patienten informeres om på cirka ottendedagen efter operationen, foretages en halsglandelexairesis.

Hidtidige resultater ved brug af »sentinel node«-biopsi ved hoved- og halscancer

Resultaterne er opstillet i Tabel 1; SN er lokaliseret, og den falsk negative rate af SN er angivet i procent. Den falsk negative rate er beregnet på baggrund af det histologiske resultat af SN sammenlignet med det histologiske resultat af de øvrige lymfeknuder, der blev fjernet ved halsglandeleksstirpation i samme seance.

Shoaib et al (13) har indtil videre publiceret det største materiale med i alt 37 patienter, hvor der blev foretaget ensidig halsglandeleksstirpation hos 34 og dobbeltsidig hos tre patienter, i alt 40 halsglandeleksstirpationer. Ved disse 40 halsglandeleksstirpationer blev SN identificeret i 36 tilfælde. Ved efterfølgende histologisk undersøgelse af SN forudsagde denne i 35 af tilfældene den korrekte klassifikation af halsen, således at den falsk negative histologiske rate blev 6%. Patienten, som havde en falsk negativ SN, havde en mundbundscancer, der var klassificeret som T4 og omfattede både tunge, mandibel og hud.

Chiesa et al (14), Alex et al (15), Koch et al (17) og Werner et al (16) benytter alle lignende metode som Shoaib et al, dog undlader alle injektion med Patent Blue V. I kontrast til dette kan nævnes Pitman et al (18), der udelukkende benytter isosulfan blue dye til identifikation af SN.

Hos Chiesa et al (14) indgik der 11 patienter med planocellulært karcinom, der var lokaliseret til tungen og klassificeret som T1-T2, N0, M0. Disse patienter fik foretaget lymfescintigrafi dagen før operationen, hvor der blev injiceret 99m Tc-mærket kolloidalbumin (ikke specificeret) peritumoralt. Der blev under operationen kun foretaget identifikation af SN ved brug af gammaprobe og efterfølgende halsglandeleksstirpation på halsen ipsilateralt i forhold til lokalisationen af tumoren, på trods af at der ved lymfescintigrafien kunne identificeres radioaktivt mærkede lymfeknuder kontralateralt. Hos otte patienter blev SN identificeret. Den efterfølgende histologiske undersøgelse af SN ipsilateralt i forhold til tumoren forudsagde den korrekte klassifikation af halsen i alle tilfældene.

Alex et al (15) lokaliserede udelukkende SN peroperativt dels på hudoverfladen, dels efter fridissektion af formodede SN under operationen. Der blev efterfølgende foretaget halsglandeleksstirpation og dernæst fornyet identifikation af SN på det fjernede resektat ex vivo på baggrund af radioaktivitet, der var detekteret med gammaprobe (C-Trak). Af de otte patienter, som indgik i forsøget, blev der hos alle lokaliseret to eller flere SN. Efterfølgende histologiske undersøgelse af SN gav den korrekte klassifikation af halsen i alle tilfældene.

Werner et al (16) identificerede ligesom Alex et al (15) udelukkende SN peroperativt ved brug af gammaprobe. Af ni patienter blev der hos syv identificeret SN. Hos alle syv patienter forudsagde SN den korrekte klassifikation af halsen. Der fandtes kun metastaser i SN.

Koch et al (17) lokaliserede SN ved brug af gammaprobe (C-Trak) på overfladen af huden forudgået af dynamisk lymfescintigrafi. Koch et al benyttede 99m Tc-mærket svovlkolloid. Ved den identificerede SN blev der foretaget en incision på tre til fire cm med henblik på fjernelse af denne. Der blev efterfølgende foretaget halsglandeleksstirpation. Der indgik fem patienter i forsøget. SN blev identificeret hos to af patienterne, og den histologiske undersøgelse af disse forudsagde den korrekte klassifikation. Imidlertid indtraf der en række problemer med identifikationen af SN hos de øvrige tre patienter, som det vil blive omtalt senere.

Pitman et al (18) benyttede udelukkende isosulfan blue dye til identifikation af SN hos 16 patienter, der blev klassificeret både som N0 og N+. I første omgang indgik der kun patienter med klinisk N0, og i anden omgang blev patienter med klinisk palpable cervikale metastaser ligeledes inkluderet. På trods heraf blev resultatet det samme. Ved udelukkende brug af isosulfan blue dye var det ikke muligt at identificere hverken lymfebaner eller knuder.

Problemer ved identifikation af »sentinel node« ved hoved- og h alscancere

Generelt set kræver lokalisationen af SN ved brug af radioaktivt kolloid et nært samarbejde mellem nuklearmediciner, patolog og kirurg, og hos hver af de involverede partnere kræver identifikationen en vis erfaring med den pågældende teknik.

På baggrund af de publicerede erfaringer fremføres specifikke problemer vedrørende SN-identifikation (13, 17).

Lokalisationen af primærtumoren kan være særdeles tæt på den første regionalt drænerende lymfeknude, således at identifikationen både ved brug af lymfescintigrafi og håndholdte gammaprober umuliggøres. Af samme grund anbefales det at bruge bøjelige sterile blyplader peroperativt ved identifikation af SN for at reducere strålingen fra injektionsstedet omkring primærtumoren.

Tilstedeværelsen af større metastaser i lymfeknuderne kan forårsage en ændret lymfedrænage, således at positive lymfeknuder overses med forkert klassifikation til følge. Endvidere kan planocellulære karcinomer hos hoved- og halscancerpatienter være vanskeligt tilgængelige for injektion af radioaktivt mærket kolloid med eller uden brug af generel anæstesi.

Konklusion og perspektivering

De hidtidigt publicerede studier om brug af SN-teknikken ved hoved- og halscancere har primært omfattet cavum oris-karcinomer og oropharynxplanocellulære karcinomer.

I disse studier har materialet været lille og selekteret. Teknikken, hvorved SN identificeres, har været varierende, og identifikationen af SN har ikke været uden vanskeligheder.

Til afklaring af anvendeligheden af SN-teknikken foreslås et landsdækkende kohortestudie med en standardiseret behandlingsprotokol, som det er nævnt af Shoaib et al (http://www.canniesburn.org - sept. 2001). I første omgang bør det omfatte alle mindre (T1-T2) mundhulecancere med klinisk N0. De første 10-20 patienter, der indgår i studiet på hvert center, skal som led i en learning curve først have fjernet SN og dernæst i samme seance som kontrol have foretaget regelret halsglandelresektion.

Afhængig af disse resultater foreslås en fastsættelse af en fælles SN-teknik til identifikation af dels de patienter, som efter en SN-biopsi ikke skal have foretaget yderligere halsglandeleksstirpation, og dels de patienter som vil have fordel af en efterfølgende resektion af glandler på halsen pga. subklinisk metastasering.

En forbedring af overlevelsen og/eller nedsættelse af behandlingsmorbiditeten ved brug af SN-biopsi foreslås påvist ved en randomisering af patientmaterialet.

Anders Bilde, øre-næse-halskirurgisk klinik, afsnit 2071, HovedOrtoCenteret, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø.

Antaget den 24. maj 2002.

H:S Rigshospitalet, HovedOrtoCenteret, øre-næse-halskirurgisk klinik, og

Diagnostisk Center, klinik for klinisk fysiologi og nuklearmedicin.

1. Alvi A, Johnson JT. Extracapsular spread in the clinically negative neck (N0): implications and outcome. Otolaryngol Head Neck Surg 1996; 114: 65-70.
2. Nieuwenhuis EJ, Colnot DR, Pijpers HJ, Castelijns JA, van Diest PJ, Brakenhoff RH et al. Lymphoscintigraphy and ultrasound-guided fine needle aspiration cytology of sentinel lymph nodes in head and neck cancer patients. Recent Results Cancer Res 2000; 157: 206-17.
3. Woolgar JA, Beirne JC, Vaughan ED, Lewis-Jones HG, Scott J, Brown JS. Correlation of histopathologic findings with clinical and radiologic assessments of cervical lymph-node metastases in oral cancer. Int J Oral Maxillofac Surg 1995; 24: 30-7.
4. Woolgar JA, Vaughan ED, Scott J, Brown JS. Pathological findings in clinically false-negative and false-positive neck dissections for oral carcinoma. Ann R Coll Surg Engl 1994; 76: 237-44.
5. Haddadin KJ, Soutar DS, Oliver RJ, Webster MH, Robertson AG, MacDonald DG. Improved survival for patients with clinically T1/T2, N0 tongue tumors undergoing a prophylactic neck dissection. Head Neck 1999; 21: 517-25.
6. Pillsbury HC, Clark M. A rationale for therapy of the N0 neck. Laryngoscope 1997; 107: 1294-315.
7. Mamelle G. Selective neck dissection and sentinel node biopsy in head and neck squamous cell carcinomas. Recent Results Cancer Res 2000; 157: 193-200.
8. Saffold SH, Wax MK, Nguyen A, Caro JE, Andersen PE, Everts EC et al. Sensory changes associated with selective neck dissection. Arch Otolaryngol Head neck Surg 2000; 126: 425-8.
9. Kuntz AL, Weymuller EAJ. Impact of neck dissection of quality of life. Laryngoscope 1999; 109: 1334-8.
10. Morton DL, Wen DR, Wong JH, Economou JS, Cagle LA, Storm FK et al. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg 1992; 127: 392-9.
11. Reintgen D, Cruse CW, Wells K, Berman C, Fenske N, Glass F et al. The orderly progression of melanoma nodal metastases. Ann Surg 1994; 220: 759-67.
12. Axelsson CK, Lontoft E, Bak M. Sentinel node - malignt melanom og cancer mammae. Ugeskr Læger 1999; 161: 2343-7.
13. Shoaib T, Soutar DS, MacDonald DG, Camilleri IG, Dunaway DJ, Gray HW et al. The accuracy of head and neck carcinoma sentinel lymph node biopsy in the clinically N0 neck. Cancer 2001; 91: 2077-83.
14. Chiesa F, Mauri S, Grana C, Tradati N, Calabrese L, Ansarin M et al. Is there a role for sentinel node biopsy in early N0 tongue tumors? Surgery 2000; 128: 16-21.
15. Alex JC, Sasaki CT, Krag DN, Wenig B, Pyle PB. Sentinel lymph node radiolocalization in head and neck squamous cell carcinoma. Laryngoscope 2000; 110: 198-203.
16. Werner JA, Dunne AA, Brandt D, Ramaswamy A, Kulkens C, Lippert BM et al. Studies on significance of sentinel lymph-adenectomy in pharyngeal and laryngeal carcinoma. Laryngorhinootologie 1999; 78: 663-70
17. Koch WM, Choti MA, Civelek AC, Eisele DW, Saunders JR. Gamma probe-directed biopsy of the sentinel node in oral squamous cell carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998; 124: 455-9.
18. Pitman KT, Johnson JT, Edington H, Barnes EL, Day R, Wagner RL et al. Lymphatic mapping with isosulfan blue dye in squamous cell carcinoma of the head and neck. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1998; 124: 790-3.
19. Eigtved AI, Krag ML, Dahlstrøm KK, Juhl BR, Christensen TB. Isotopteknik til identifikation af »sentinel node« ved malignt melanom. Ugeskr Læger 1999; 161: 2341-3.
20. Shoaib T, Soutar DS, Prosser JE, Dunaway DJ, Gray HW, McCurrach GM et al. A suggested method for sentinel node biopsy in squamous cell carcinoma of the head and neck. Head Ne