Skal blodtrykket behandles i den akutte fase af apopleksi?

Apopleksi er den tredjehyppigste dødsårsag, og apopleksi er den hyppigste årsag til erhvervet handicap i den vestlige verden. Den vigtigste faktor i primærprofylaksen mod apopleksi er kontrol af forhøjet blodtryk (1). Ved akut apopleksi ses forhøjet blodtryk hos 50-75% af patienterne, hvoraf halvdelen har et forud kendt, forhøjet blodtryk. I de fleste tilfælde ses et spontant blodtryksfald i de første uger efter apopleksien, men hos ca. en tredjedel af patienterne forbliver blodtrykket højt. Det akutte blodtryk synes at have betydning for prognosen, idet der synes at være flere tilfælde med tidlig død og svært handicap i gruppen med initialt lavt blodtryk eller meget højt blodtryk (2).

De patofysiologiske mekanismer bag forhøjet blodtryk ved akut apopleksi er ud over præmorbid blodtryksforhøjelse, en stressreaktion med aktivering af sympaticus, ACTH-cortisolaksen og renin-angiotensin-aldosteron-systemet og Cushings refleks ved forhøjet intrakranialt tryk.

Når det gælder valg af farmaka og tidspunkt for, hvornår en antihypertensiv behandling skal indledes, bliver spørgsmålet komplekst. I de første dage efter en apopleksi er den cerebrale autoregulering i iskæmiområdet læderet, hvilket betyder, at variationer i blodtrykket kan medføre signifikante ændringer af den cerebrale gennemblødning. Som et resultat heraf kan konventionelle blodtrykssænkende behandlinger medføre nedsættelse af den cerebrale blodgennemstrømning (CBF) og bevirke et større handicap i den sidste ende som en direkte følge af det nedsatte perfusionstryk (3, 4). Omvendt kunne en behandling med sigte på at udvirke et højere blodtryk ud fra en teoretisk overvejelse have en positiv virkning ved at sikre et højere perfusionstryk i det iskæmiske område. Patienter med en carotisstenose behøver et højere blodtryk for at holde det post-stenotiske tryk og dermed den cerebrale gennemblødning høj nok. Disse patienter udgør derfor muligvis en særlig risikogruppe blandt akutte apopleksipatienter, som er mere følsomme for ændringer af blodtrykket, hvilket kan få afgørende betydning for yderligere iskæmiudvikling (5).

Det rekommanderes fra mange sider, at blodtryksbehandling efter akut apopleksi udsættes i flere dage, evt. op til uger efter apopleksidebuten, medmindre der foreligger tegn på hypertensiv encefalopati (6). Det rekommanderes, at målet for blodtryksreguleringen efter apopleksi på længere sigt er at bringe blodtrykket under 140/90 mmHg, og resultaterne af et stort randomiseret, placebokontrolleret, multicenterstudie, der er designet til at afklare, om også normotensive apopleksipatienter skal behandles, forventes offentliggjort om kort tid (7).

I den akutte fase derimod er der ikke klare holdepunkter i litteraturen for, om der skal interveneres over for blodtrykket, og om det da er bedst at øge eller at sænke blodtrykket.

Denne Cochrane-oversigt belyser resultaterne af behandling med grupper af medikamina, som ud fra en farmakologisk betragtning kan forventes at ændre blodtrykket ved iskæmisk eller hæmoragisk apopleksi inden for de første to sygdomsuger med henblik på effektmålene: 1) ændring af blodtryk efter et henholdsvis 1-3 døgn, 2) ændring af puls efter et henholdsvis 1-3 døgn, 3) tidlig (en måned) eller senere mortalitet eller svært handicap efter apopleksi, 4) forekomsten af hypotension og 5) sammenhængen mellem blodtryk og handicap.

Cochrane-oversigtens materiale og metoder

Oversigten inkluderede alle publicerede og ikke-publicerede, randomiserede, kontrollerede (enten placebokontrollerede eller åbne, kontrollerede) studier med vasoaktive farmaka givet inden for de første to uger efter iskæmisk apopleksi eller primær intracerebral hæmoragi. Studier blandt subaraknoidalblødningspatienter blev ekskluderet. Der blev foretaget søgninger via medicinske databaser, via oversigtsartikler, der omhandlede potentielle vasoaktive medikamina, ved kontakt til forskere inden for feltet og ved kontakt til de relevante firmaer.

I studierne indgik alle patienter over 18 år. De vasoaktive medikamina kunne gives enten som intravenøs, peroral eller kombineret intravenøs + peroral behandling. Enkelte studier brugte optitrering af dosis. Kun et studie omhandlede et forsøg på at øge blodtrykket, mens resten af studierne omhandlede blodtrykssænkende medikamina. Samtlige studier blev vurderet for metodekvalitet af to uafhængige fagpersoner. Resultaterne blev for alle studier vurderet med intention to treat-analyser undtagen for to af studierne og med angivelse af 95%'s sikkerhedsgrænser.

I alt opfyldte 65 studier inklusionskriterierne. Fireogtredive studier med totalt 5.368 patienter havde tilgængelige informationer om blodtrykket. Der var i alt 11 kombinationer af medikamentgrupper og administrationsveje: orale angiotensinkonverterende enzym (ACE)-inhibitorer (perindopril, captopril), orale betablokkere (atenol, propranolol), intravenøse calciumkanalblokkere (flunarizin, isradipin, nimodipin), orale calciumkanalblokkere (nimodipin, nicardipin), intravenøst DCLHb (en hæmoglobinanalog), intravenøst magnesiumsulfat, intravenøst naftidrofuryl, transdermal glyceryltrinitrat (en NO-donor), intravenøst piracetam, intravenøst prostacyclin og intravenøs steptokinase. Der var data fra 26 publicerede og otte ikke-publicerede studier. Kun fem af studierne inkluderede placebokontroller. I 18 studier var alle patienter inkluderet fra kun et center.

Cochrane-oversigtens resultater

Effektmål 1: ændring af blodtryk efter et døgn (tidlig) henholdsvis tre døgn (senere)

Flere studier udviste signifikante forskelle i basisblodtrykket mellem de behandlede patienter og kontrolpersonerne. Dette vanskeliggør en vurdering af en mulig effekt. Dette gælder fx for studierne med calciumkanalblokkere, der blev givet intravenøst.

Studierne med calciumkanalblokkerne udgør hovedparten af data, især studierne med nimodipin og flunarizin (8). Der blev anvendt intravenøs og/eller oral behandling i 2-10 dage efter apopleksi. Intravenøs behandling havde en signifikant effekt på blodtrykket efter tre dage, idet det reduceredes med (systolisk/diastolisk blodtryk) 8,2/6,7 mmHg (95% CI: 3,8-12/4,3-9,2 mmHg) i forhold til kontrolpersonernes blodtryk. Oral calciumkanalblokker reducerede også blodtrykket inden for det første døgn og reducerede blodtrykket signifikant med 3,2/2,0 mmHg (95% CI: 1,3-5,1/1,0-3,1 mmHg) efter tre døgn.

ACE-hæmmere, betablokkere, glyceryltrinitrat og prostacyclin udviste også blodtryksreducerende virkning, der dog ikke altid var signifikant pga. små studiepopulationer. Derimod var der ingen effekt at spore efter magnesium, naftidrofuryl eller piracetam.

DCLHb havde både efter et og tre døgn en signifikant blodtryksøgende virkning af størrelsesordenen 16/5 mmHg (95% CI: 4-26/0,6-13,5 mmHg).

Effektmål 2: hjerterytme

Kun prostacyclin (PGI2) og betablokkere ændrede hjerterytmen signifikant. Prostacyclin øgede frekvensen med 5,6 slag/min (95% CI: 0,8-10,4), og betablokkere sænkede frekvensen med 6,8 slag/min efter det første døgn (95% CI: 4,0 til 9,6) og 9,3 slag/min efter tre døgn (95% CI: 6,6 til 12,0).

Effektmål 3: tidlig og sen mortalitet og svært handicap

Behandling med streptokinase (OR 2,27, 95% CI: 1,40-3,67) og betablokkere (OR 1,77, 95% CI: 1,05-3,00) var forbundet med en initial høj ere mortalitet, og streptokinase var også forbundet med højere mortalitet ved studiets afslutning. Der var også en non-signifikant øget dødelighed under behandling med piracetam både i den tidlige og senere fase, mens behandling med DCLHb viste en tendens til højere dødelighed ved opfølgning.

Hvis effektmålet var en kombination af død og svært handicap var behandling med DCLHb associeret til et signifikant dårligere behandlingsresultat (OR 4,44, 95% CI: 1,81-10,85). Ved orale calciumkanalblokkere fandtes også en øget mortalitet og et dårligere funktionsscore ved studiernes afslutning, om end dette ikke var signifikant (OR 1,28, 95% CI: 0,98-1,67).

Effektmål 4: forekomsten af hypotension

Forekomsten af hypotension ved brug af calciumkanalblokkere hos de behandlede patienter var ikke forskellig fra forekomsten blandt kontrolpersonerne. Under streptokinasebehandling var der en øget forekomst af hypotension i forhold til kontrolpersonerne (OR 5,9, 95% CI: 3,5-10,0).

Effektmål 5: sammenhæng mellem blodtryk og handicap

Dette spørgsmål kan ikke besvares, idet der ikke er overensstemmelse mellem antallet af patienter med oplysninger om blodtryk og antallet af patienter med en neurologisk status ved studiets afslutning. Derfor kan gruppeforskellene ikke udregnes. Da basisblodtrykket ydermere var forskelligt mellem behandlede og kontrolpersoner, kunne relationen mellem blodtryk og handicap ikke belyses.

Diskussion

Blodtrykket kan sænkes i den akutte fase efter apopleksi med farmaka af typen calciumkanalblokkere, betablokkere og formentlig ACE-hæmmere, NO-donorer og prostacyclin. Udsagnet må dog tages med et vist forbehold, da der var forskel i basisblodtryk mellem studie- og kontrolgrupper i flere studier. Blodtrykket i den akutte fase kan også øges signifikant, hvilket er vist for DCLHb.

Mortaliteten var imidlertid højere for patienter, der blev behandlet med betablokkere og streptokinase både i den akutte fase og senere. Også i studiet, hvor målet var en blodtryksstigning i den akutte fase, viste effektmålet død henholdsvis død eller handicap ved studiernes afslutning et dårligere resultat end uden behandling. Calciumkanalblokkere givet intravenøst og prostacyclin resulterede i en øget risiko for tidlig død, mens calciumblokkere givet peroralt bevirkede en øget risiko for død eller handicap for de behandlede patienter ved studiets afslutning sammenlignet med kontrolpersonerne. Der var ikke data om ACE-hæmmere og mortalitet.

Derimod kunne der ikke ud fra data beskrives en relation mellem blodtrykket og størrelsen af handicappet. Dette skyldtes metodeproblemer, idet studierne ikke var designede til at besvare spørgsmålet.

Det samlede antal patienter, som har været undersøgt i kontrollerede forsøg med vasoaktive farmaka, er ret begrænset og tæller kun godt 5.000 patienter. Studierne er små eller middelstore, og der savnes en eller flere store, randomiserede undersøgelser med tilstrækkelig styrke, så disse vigtige spørgsmål om, hvordan blodtrykket i den akutte fase skal behandles, kan besvares.

Samlet viser studierne, at der ikke blot er en simpel sammenhæng mellem inducerede blodtryksændringer i den akutte fase efter apopleksi og effektmålene død eller død og handicap. I praksis må man derfor indtil videre anbefale, at blodtrykket i den akutte fase (1-2 uger efter akut apopleksi) ikke rutinemæssigt behandles, medmindre der er tilstande som fx hypertensiv encefalopati eller hjerteinsufficiens, hvor akut behandling er nødvendig.

Vasoactive drugs for acute stroke. The Blood pressure in Acute Stroke Collaboration (BASC)

This review should be cited as: The Blood pressure in Acute Stroke Collaboration (BASC). Vasoactive drugs for acute stroke (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2001. Oxford: Update Software.

A substantive amendment to this systematic review was last made on 05 April 2000. Cochrane reviews are regularly checked and updated if necessary.

Background: It is unclear whether blood pressure should be managed after acute stroke and if so whether it is best to reduce or increase blood pressure.

Objectives: The objective of this review was to assess the effect of lowering or elevating blood pressure in people with acute stroke, and the effect of different vasoactive drugs on blood pressure in acute stroke.

Search strategy: We searched the Cochrane Library (1999 Issue 1) using the CDSR and the CCTR databases. MEDLINE (from 1966), EMBASE (from 1980), BIDS ISI (Science Citation Index from 1981), and existing review articles. We contacted researchers in the field and pharmaceutical companies.

Selection criteria: Randomised trials of interventions that would be expected, on pharmacological grounds, to alter blood pressure in patients within two weeks of the onset of acute ischaemic or haemorrhagic stroke.

Data collection and analysis: Two reviewers independently applied the trial inclusion criteria, assessed trial quality, and extracted the data.

Main results: Sixty five trials were identified involving in excess of 11,500 patients; a further 5 trials are ongoing. Data were obtained for 32 trials (5,368 patients).

Significant imbalances in baseline blood pressure were present across trials of intravenous calcium channel blockers and prostacyclin.

Major imbalances in baseline blood pressure between treatment and control groups have made the interpretation of these results difficult.

Intravenous calcium channel blockers (CCBs) and oral CCBs significantly lowered late blood pressure as compared to controls (systolic/diastolic BP): iv CCBs -8.2/-6.7 mmHg (95% CI -12.6 to -3.8)/(95% CI -9.2 to -4.3); oral CCBs -3.2/-2.1 mmHg (95% CI -5.0 to -1.3)/(95% CI -3.0 to -1.0).

Beta blockers significantly lowered late diastolic blood pressure but not significantly late systolic blood pressure; -5.0/-4.5 mmHg (95% CI -10.2 to 0.4)/(95% CI -7.8 to -1.15).

Angiotensin converting enzyme inhibitors and prostacyclin non-significantly reduced late BP as compared to the controls by -5.4/-3.0 mmHG (95% CI -16.5 to 5.8)/(95% CI -11.1 to 5.0) and -7.4/-3.9 mmHg (95% CI -15.6 to 0.2)/(95% CI -8.1 to 0.4) respectively. Magnesium, naftidrofuryl and piracetam had no significant effect on blood pressure.

Oral CCBs and beta blockers each significantly reduced late heart rate (beats per minute (bpm)): CCBs -2.8 bpm (95% CI -3.9 to -1.7); beta blockers -9.3 bpm (95% CI -12.0 to -6.6). Prostacyclin significantly increased late heart rate by +5.6 bpm (95% CI 0.8 to 10.4).

None of the drug classes significantly altered outcome apart from beta blockers and streptokinase which increased early case fatality (odds ratio 1.77, 95% CI, 1.05 to 3.00) and 2.27 (95% CI 1.4 to 3.67).

Reviewers' conclusions: There is not enough evidence reliably to evaluate the effect of altering blood pressure on outcome after acute stroke. CCBs, beta blockers, and probably ACE-inhibitors, prostacyclin and nitric oxide, each lowered BP during the acute phase of stroke. In contrast, magnesium, naftidrofuryl and piracetam had little or no effect on BP.

Reprints: Grethe Andersen, neurologisk afdeling F, Århus Kommunehospital, Århus Universitetshospital, DK-8000 Århus C.

Antaget den 5. oktober 2001.

Århus Universitetshospital, Århus Kommunehospital, neurologisk afdeling F.

1. Collins R, Peto R, McMahon S. Blood pressure, stroke and coronary heart disease, 2: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 355: 827-38.
2. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): a randomised trial of Aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19,435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997; 349: 1569-81.
3. Wahlgren NG, McMahon DG, De Keyser J, Indredavik B, Ryman T. Intravenous Nimodipine West European Stroke Trial (INWEST) of nimodipine in the treatment of acute iscaemic stroke. Cerebrovasc Dis 1994; 4: 204-10.
4. Squire IB, Lees KR, Pryse-Phillips W, Kertesz A, Bamford J. The effects of lifarizine in acute cerebral infarction: a pilot study. Cerebrovasc Dis 1996; 6: 156-60.
5. Hedera P, Bujdahova J. Stroke risk factors and the development of collateral flow in carotid occlusive disease. Acta Neurol Scand 1998; 98: 182-6.
6. Lees KR, Bath PMW, Naylor AR. ABC of arterial and venous disease. Secondary prevention of transient ischaemic attack and stroke. BMJ 2000; 320: 991-4.
7. PROGRESS Management Committee: PPROGRESS (Perindopril protection against recurrent stroke study): rationale and design. J Hypertens 1996; 14 (suppl 2): 41-6.
8. Horn J, Limburg M. Calcium antagonists for ischaemic stroke: a systematic review. Stroke 2001; 32: 570-6.