Somatostatinreceptorskintigrafi

Somatostatinreceptorskintigrafi (SRS) er et eksempel på molekylær billeddiagnostik, hvilket betegner en ikkeinvasiv billedmæssig fremstilling af molekylære, genetiske og cellulære processer in vivo. Neuroendokrine tumorer (NET) har en høj tæthed af somatostatinreceptorer, og SRS revolutionerede diagnostikken af disse, da metoden blev tilgængelig i 1989. SRS er siden blevet guldstandard ved staging (dvs. bestemmelse af lokalisation og udbredelse af primær tumor og metastaser) af karcinoid tumor [1, 2].

Somatostatin er et peptidhormon, som secerneres i hypothalamus og i gastrointestinalkanalen/pancreas. Somatostatin har multiple fysiologiske funktioner, herunder inhibition af sekretionen af en række hypofysære og gastrointestinale hormoner samt antiproliferativ og en vis immunregulerende effekt. Virkningen af somatostatin medieres via receptorer på cellernes overflade. Man kender fem receptorsubtyper. Receptorbærende celler er identificeret i centralnervesystemet, gastrointestinalkanalen og på overfladen af mange celler af neuroendokrin og nogle af ikkeneuroendokrin oprindelse, f.eks. lymfocytter.

Også mange tumorer, først og fremmest neuroendokrine, udtrykker somatostatinreceptorer, hvilket er baggrunden for den stigende anvendelse af radioaktivt mærkede syntetiske somatostatinanaloger til både diagnostik og behandling. Den mest benyttede analog er octreotid, som har en høj affinitet for subtype 2 og i nogen grad for subtype 3 og subtype 5. Subtype 2 er dominerende i de fleste tumorer, men de øvrige subtyper er også hyppigt identificeret. Kun subtype 4 er sjældent til stede.

Udførelse og tolkning

111 In-DTPA-D-Phe1-Octreotid (111 In-pentetreotid) er et kommercielt tilgængeligt octapeptid med handelsnavnet OctreoScan.

200 MBq 111 Indium/10 μg octreotid injiceres intravenøst. Stoffet udskilles primært renalt; kun ca. 2% udskilles hepato-biliært. 111 Indium har en halveringstid på 2,8 dage, hvilket betyder, at der kan foretages billedoptagelse i op til tre dage efter indgift. Der skannes første gang efter 24 timer, hvor signal/baggrundratio er højest. Eventuelt foretages sene optagelser efter 48 timer og 72 timer, hvis den hepatobiliære udskillelse giver forstyrrende aktivitetsoptagelse i tarmind-holdet. Dette problem søges forebygget ved behandling med lanxantia. Der foretages skanning af caput og hele truncus med både planare og tomografiske optagelser (single photon emission computed tomography (SPECT)). SPECT er særlig vigtig i abdominalregionen. Behandling med somatostatinanalog kan fortsætte under SRS, da den ikke har nogen betydende indflydelse på resultatet [1].

Normalt ses høj aktivitetsoptagelse i nyrer, lever, milt og glandula thyreoidea. Der ses varierende optagelse i hypofyse, spytkirtler og binyrer (hvoraf højre normalt ikke kan erkendes visuelt pga. den høje leveraktivitet).

I øvrigt ses patologisk aktivitetsoptagelse i foci med høj somatostatinreceptordensitet. Dette forekommer ved de indikationer, som er nævnt i Figur 1 . Aktivitetsoptagelse kan dog også forekomme ved andre tilstande end den, patienten er henvist for, f.eks. ses optagelse i inflammerede områder, i nogle benigne tumorer (hamartomer, tymomer), i bi/restmilt m.fl. Disse forhold har selvsagt indflydelse på specificiteten af SRS og kræver et grundigt kendskab til patientens anamnese, resultatet af andre billeddiagnostiske undersøgelser og biokemi m.m. ved tolkning af undersøgelsen.

Stråledosis til voksne er ca. 11 mSv, mens den er noget højere for børn under 18 år (til sammenligning er baggrundsstrålingen i Danmark 3 mSv pr. år).

Figur 2 viser et eksempel på SRS.

Indikationer

Indikationer for SRS er angivet i Figur 1. Som det fremgår, er den primære indikation staging af allerede kendte neuro-endokrine sygdomstilstande. Kun sjældent anvendes SRS til primær diagnostik. I de få tilfælde, hvor histopatologien er usikker, kan en positiv SRS dog bekræfte en mistanke om NET. Sensitiviteten af SRS ved NET fremgår af Tabel 1 .

Sensitiviteten af SRS afhænger af graden af in vivo-receptorbinding. Denne afhænger igen af, hvilken receptorsubtype, den anvendte somatostatinanalog har den højeste affinitet til, og om den relevante subtype er til stede i tilstrækkelig høj koncentration. Tumors differentieringsgrad har derfor betydning, idet der synes at ske tab af receptorer ved progression. Desuden har tumorstørrelsen, tumors anatomiske placering, størrelsen af den indgivne dosis samt billedoptagelsen indflydelse på sensitiviteten. Da 80-90% af NET er bærere af somatostatinreceptorer, er SRS blevet guldstandard ved staging af disse tumorer [5]. Imidlertid dækker begrebet NET over en lang række tumorer med forskellige karakteristika, som alle byder på forskellige diagnostiske problemer. Ofte er disse tumorer små og hypervaskulariserede og svære at adskille fra omgivelserne. Sensitiviteten af SRS er derfor varierende inden for gruppen af NET, ligesom sensitiviteten af andre billeddiagnostiske undersøgelser er det. En generel fordel ved SRS er muligheden for at foretage helkropsskintigrafi og dermed mulighed for detektion af foci, som man ikke på forhånd havde mistanke om. SRS kan også være positiv, når der ikke forekommer forhøjede hormonkoncentrationer eller tumormarkører. En anden vigtig årsag til at foretage SRS, selv når sensitiviteten er lav, er muligheden for behandling, hvis tumor er positiv på skintigrafien; enten med en radioaktivt mærket eller en umærket somatostatinanalog eller med radioguided kirurgi.

Mange forskellige billedmodaliteter er blevet forsøgt til lokalisation af NET. 18 F-FDG PET, som i stigende grad anvendes inden for onkologi, er ikke velegnet til NET pga. disses relativt høje differentieringsgrad og dermed lavere glukose-metabolisme. I stedet har man i studier fundet gode resultater ved brug af mærkede serotoninforstadier (11 C-5-HTP PET eller 18 F-DOPA PET) [6]. Inden for radiologien pågår der en udvikling af teknikker, som har øget den diagnostiske føl-somhed og sikkerhed væsentligt, men endnu er antallet af arbejder, hvori man evaluerer og sammenligner teknikkerne, få. Nogle af de nyere etablerede teknikker inkluderer multi-slic e -computertomografi (CT) med fremstilling af den arterielle fase til detektion af særligt de gastrointestinale NET, endoskopisk ultralydskanning (UL) til fremstilling af tumorer i ventrikel, duodenum og pancreas og UL med kontrast til fremstilling af levermetastaser [7]. I primær diagnostik og staging er SRS og de radiologiske teknikker komplementære, men sidstnævnte metoder er nødvendige til præcis lokalisation af NET og til monitorering af behandlingsrespons. En direkte kombination af metoderne ved hjælp af en SPECT-CT-skanner er et særdeles værdifuldt redskab i håndteringen af NET (og andre onkologiske sygdomme) og har vist sig at øge den diagnostiske sikkerhed og kliniske betydning af SRS. De valgte metoder vil afhænge af den lokale tilgængelighed og ekspertise.

SRS bliver kun i ringe grad anvendt ved ikkeneuroendokrine tilstande. Dog anvendes SRS ved sarkoidose, hvor den sjældent er nødvendig ved primær diagnostik men kan få afgørende betydning, hvor man har mistanke om endnu ikke erkendte foci eller affektion af bestemte organer, som ikke kan detekteres ved andre metoder.

For tiden undersøges det, om SRS har en plads i primær diagnostik af lunge- og mammacancer. SRS ved akut infektion, reumatoid artrit, lymfom, papillifer og follikulær thyreoideacancer o.a. tilstande er blevet undersøgt men har ikke vist sig anvendelig i daglig klinisk brug.

Fremtidig anvendelse af radioaktivt mærkede peptider

Hidtil har man næsten udelukkende anvendt 111 In-mærket octreotid, men i 2001 kom 99m Tc-depreotid på markedet registreret til skintigrafisk fremstilling af lungecancer. Depreotide har næsten samme subtypeprofil som octreotid, men mærkningen med 99m Tc giver en bedre billedkvalitet. Desuden er stoffet lettere tilgængeligt og undersøgelsestiden væsentligt kortere.

Foreløbige resultater tyder på, at undersøgelsen kan få betydning i de tilfælde, hvor man ved CT ikke kan skelne mellem benigne og maligne forandringer [8]. En anden Tc-mærket forbindelse, 99m Tc-EDDA/HYNIC-TOC, har givet lovende resultater i et studie med 40 patienter med forskellige primære og metastastiske tumorer [9].

Somatostatins inhibitoriske effekt er siden 1980'erne blevet udnyttet til behandling af sygdomme med overproduktion af hormoner fra NET. Men også radioaktivt mærkede peptider kan anvendes til behandling af somatostatinreceptorpositive tumorer, overvejende ved karcinoide tumorer med metastaser. Denne behandling udsætter selektivt de receptorbærende tumorer og metastaser for stråling - også dem, som er for små til at kunne erkendes visuelt. De foreløbige resultater er lovende, idet der i mange tilfælde ses hel eller delvis tumorreduktion [10], nedsættelse af hormonproduktionen og symptomlettelse. Generelt tåles behandlingen godt, men strålingsrelaterede bivirkninger ses og kan være begrænsende for behandlingen. Danske patienter behandles i Schweiz, men faciliteterne findes også her-hjemme.

Konklusion

SRS har vist sig at være en meget værdifuld metode til diagnostik og lokalisation af NET og er komplementær til de konventionelle morfologiske billedmodaliteter. SRS anvendes også til bestemmelse af receptorstatus mhp. indikation for behandling med somatostatinanaloger såvel radioaktive som ikkeradioaktive. Der arbejdes på udvikling af nye radioaktivt mærkede somatostatinanaloger til både diagnostik og behandling. I igangværende studier forsøger man desuden at bestemme værdien af SRS ved ikkeneuroendokrine tilstande som f.eks. lungetumorer. Mulighed for anvendelse af kombineret teknik med SPECT-CT-skanner vil øge både diagnostisk sikkerhed og klinisk anvendelighed af SRS.

Karin Rasmussen , Afdeling for Klinisk Fysiologi og Nuklearmedicin, Århus Sygehus, Nørrebrogade 44, DK-8000 Århus C.
E-mail: karinr@dadlnet.dk

Antaget: 9. maj 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

Ovenstående artikel bygger på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens ti numre. En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatteren.