SSRI og graviditet

Forbruget af selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI) er steget i de seneste år, også blandt gravide kvinder. Op til 12,8% af de gravide kan have depression eller depressive symptomer [1], og ca. 3% af de gravide indtager antidepressiv medicin (AD) [2]. SSRI (fluoxetin, citalopram, paroxetin, sertralin, escitalopram) er det mest brugte AD blandt gravide. Gravide, der indtager AD, er oftest ældre, rygere og har lavere uddannelse og indkomst end gravide, der ikke indtager AD [3]. En ubehandlet depression under en graviditet kan medføre en livsstil, som i sig selv kan være skadelig for fostret, herunder dårlig ernæring, rygning, alkoholindtagelse [4] og i sjældne tilfælde suicidaladfærd [5]. På den anden side passerer SSRI placentabarrieren [6], og medfører dermed risiko for skadelig påvirkning af fostret.

Formålet med denne artikel er at give et overblik over den nyeste evidens vedr. SSRI-behandling hos gravide, der har unipolar depression, og bygger videre på en tilsvarende publikation fra 2011 [7].

SPONTAN ABORT

I flere studier forbindes indtagelse af SSRI under en graviditet med en signifikant øget risiko for spontan abort (SA) [8-10], hvor der tidligere ikke er fundet en association [11]. Ved brug af mere end ét AD er der en fordoblet risiko for SA [8]. Data er baseret på udleverede recepter og ikke på det faktiske forbrug af medicin. Der er ikke taget højde for potentielle konfoundere som f.eks. rygning [8]. I en metaanalyse fra 2013 fandt man ikke en signifikant øget risiko for SA hos gravide, der havde været eksponeret for AD [12], hvilket er i overensstemmelse med resultaterne af et nyt dansk studie [13].

DØDFØDSEL OG NEONATAL DØDELIGHED

I et stort dansk studie fra 2013 [3] fandt man ingen øget risiko for dødfødsel eller neonatal dødelighed hos gravide i SSRI-behandling. I dette registerstudie, hvor kompliansen er ukendt, kan SSRI-forbruget være overestimeret, hvilket kan maskere en potentiel association. I et andet studie med patienter fra de nordiske lande påviste man heller ingen association mellem indtagelse af SSRI og dødfødsel, neonatal eller postneonatal dødelighed [14], men der var de samme begrænsninger som i ovennævnte danske studie [3].

MISDANNELSER

I en metaanalyse fra 2013 fandt man ikke signifikant øget generel risiko for medfødte misdannelser hos fosteret ved SSRI-eksponering under graviditeten, men øget forekomst af hjertemisdannelser, specielt septale defekter [15].

I 2011 fandt man i et finsk studie [16] en øget risiko på 0,5% for ventrikelseptumdefekt hos børn af gravide, der havde været behandlet med fluoxetin. Citalopram gav i samme studie en signifikant øget risiko for neuralrørsdefekt hos fostret. Information om medicinkomplians og hvornår i graviditeten, kvinderne reelt indtog medicinen, mangler imidlertid. Grundet få cases (neuralrørsdefekt) kan der være tale om tilfældige associationer, men det kan også tænkes, at prænatal diagnostik med efterfølgende abort af anencefale fostre slører sammenhængen.

I et dansk retrospektivt studie fra 2012 med ca. 850.000 gravide påviste man en øget risiko for hjertemisdannelser ved indtagelse af SSRI, specielt i første trimester [17]. Man fandt en fordoblet signifikant risiko for atrieseptumdefekt og for ventrikelseptumdefekt. Hos gravide, som pauserede deres SSRI fra før graviditeten, var der imidlertid også en forøget risiko for, at fostret ville få hjertemisdannelser, hvilket kan tyde på, at den forøgede risiko skyldes f.eks. livsstilsforhold, som er associeret til depression, den underliggende depression eller informationsbias [17]. Uanset dette er den absolutte risiko for disse hjertemisdannelser i baggrundsbefolkningen på få promille, og flere af disse misdannelser er potentielt asymptomatiske og opdages kun i forbindelse med ekkokardiografi.

I en undersøgelse fra 2013, hvor 3.000 gravide indtog AD i første trimester, fandt man ikke en signifikant øget risiko for medfødte misdannelser [18]. Dog er der ufyldestgørende rapportering vedr. medicinforbrug og alkoholindtagelse. I et andet studie fra 2013 fandt man heller ikke en association mellem SSRI-forbrug i første trimester og medfødte hjertemisdannelser [19].

LAV FØDSELSVÆGT OG PRÆTERM FØDSEL

Et studie fra 2012 viste en øget risiko for præterm fødsel og lav fødselsvægt hos børn, der havde været eksponeret for SSRI in utero [20]. Studiet manglede information om sværhedsgraden af depressionen, og data er indhentet fra et universitetshospital, hvilket øger sandsynligheden for, at flere patienter i forvejen befandt sig i højrisikogruppen for graviditetskomplikationer. I et andet dansk studie fandt man en let forøget risiko for lav fødselsvægt (< 2.500 g) hos børn af gravide, der havde indtaget SSRI under graviditeten, og denne association synes ikke at være relateret til den underliggende depression [21]. I et studie fra 2013 fandt man, at gravide, der var i behandling med SSRI, havde en øget risiko for at føde et barn med en apgarscore ≤ 7 efter 5 min, uafhængigt af den underliggende depression. Lav apgarscore er bl.a. associeret med lav intelligenskvotient [22]. Nye metaanalyser finder en lille, men signifikant øget risiko for præterm fødsel [12, 23] og nedsat apgarscore efter 1 hhv. 5 min [12], hvis den gravide har været i behandling med SSRI.

DET NEONATALE SELEKTIVE

SEROTONINGENOPTAGELSESHÆMMERSYNDROM

I en metaanalyse fra 2013 fandt man en sammenhæng mellem antidepressiva og det neonatale SSRI- syndrom (NSS) [24]. Syndromet er karakteriseret ved bl.a. slaphed, irritabilitet, abnorm gråd, tremor og evt. kramper. Det er uklart, om symptomerne skyldes seponering af medicinen i forbindelse med fødslen eller toksicitet af præparaterne [24], men de er selvlimiterende, og der er ikke beskrevet dødsfald.

I et svensk studie har man via en database identificeret 74 cases med nyfødte, der havde været eksponeret for SSRI in utero, og udvikling af NSS [25].

I studiet var paroxetin årsag til to tredjedele af de rapporterede tilfælde af NSS. Det er en styrke ved studiet, at data var baseret på en global registrering af medicinbivirkninger.

PERSISTERENDE PULMONÆR HYPERTENSION

Persisterende pulmonal hypertension (PPHN) er karakteriseret ved vedvarende høj modstand i lungekredsløbet efter fødslen og højre-venstre-shuntning af blodet over ductus arteriosus og evt. foramen ovale. Der opstår ventilations-perfusions-mismatch med systemisk iltmangel til følge [26]. PPHN giver således svære respiratoriske problemer og cyanose. Symptomerne opstår oftest inden for 24 timer efter fødslen, og der er observeret en mortalitet på op til 10% [27]. I et nordisk studie, der var baseret på ca. 1,6 mio. nyfødte, hvis mødre i 11.004 tilfælde havde indtaget et SSRI-præparat efter uge 20, påviste man en fordoblet risiko for PPHN hos den nyfødte [28]. Den absolutte risiko for baggrundsbefolkning er 1,2/1.000. I en mindre, retrospektiv undersøgelse estimeredes oddsratio til 6,1 [27].

MOTORISKE OG PSYKISKE UDVIKLINGSPROBLEMER

I BARNDOMMEN

I et studie fra 2011 påviste man en fordoblet risiko for autisme hos barnet, hvis moderen indtog SSRI i op til et år inden fødslen, og en tredoblet risiko, hvis eksponeringen fandt sted i første trimester [29]. Studiet var baseret på få cases, og autisme i barndommen kan associeres med en familiær anamnese af psykiske sygdomme og er delvist arveligt betinget, ligesom man ikke kan udelukke, at livsstil (f.eks. tobaksrygning) og maternel depression kan spille en rolle som konfoundere eller potentielle intermediære faktorer. Resultaterne af et dansk studie fra 2013 kan tolkes som, at sammenhængen primært skyldes moderens depression eller faktorer, der er relateret til sygdommen [30].

SSRI-eksponering under en graviditet medførte i et studie fra 2011 [31] lavere testscore mht. psykomotorisk udvikling og adfærd hos barnet i 14-månedersalderen. Dog lå børnenes mentale og motoriske udvikling stadig inden for normalområdet.

SSRI-eksponering i andet og tredje trimester medførte en mindre forsinkelse i den grovmotoriske udvikling hos drenge, der blev undersøgt i 6- og 19-månedersalderen [32], hvilket indikerer, at SSRI kan påvirke hjernens udvikling hos fostret. Studiets svagheder er selektions- og informationsbias samt konfundering af en underliggende depression.

I samme kohorte undersøgte man, om der var en association mellem SSRI-eksponering in utero og adfærdsproblemer eller emotionelle problemer hos barnet i 4-5-årsalderen, og man fandt ingen sammen-

hæng [33]. En begrænsning er, at studiet var baseret på spørgeskema udfyldt af forældrene og ikke på undersøgelser af børnene, ligesom man ikke kan udelukke, at evt. permanente ændringer i hjernen ikke kan detekteres i 4-5-årsalderen.

DISKUSSION

I de seneste år er der publiceret en lang række større studier, som tyder på, at SSRI-indtagelse under en graviditet kan medføre øget risiko for spontan abort, hjertemisdannelser (især paroxetin og fluoxetin), præterm fødsel, lav fødselsvægt, neonatale symptomer og PPHN. Flere af studierne viser imidlertid kun en let forøget risiko ift. baggrundsbefolkningens, og man kan ikke udelukke, at metodologiske problemer herunder confounding by indication medfører, at risikoen for de forskellige udfald overvurderes. Desuden skal det bemærkes, at number needed to treat, one to harm er højt – i visse studier over 200. Vores viden om forstyrrelser i motorisk udvikling, adfærdsproblemer eller emotionelle problemer hos børn efter SSRI-eksponering i fostertilværelsen er ufyldestgørende. Der er ikke påvist øget risiko for dødfødsel eller øget neonatal dødelighed [3, 14].

Mange af studierne har som nævnt metodemæssige begrænsninger, og entydige resultater eksisterer ikke [34]. De fleste studier har de samme problemer med studiedesign samt manglende information om sværhedsgraden af depression, og resultaterne er baseret på indløste recepter og ikke på faktisk indtagelse af medicin. I enkelte studier er der foretaget så mange statistiske test, at massesignifikans er uundgåelig. Manglende viden om medicinkomplians kan betyde en overvurdering af SSRI-forbruget og dermed underestimering af risikoen for en evt. effekt. Det kan være svært at afgøre, om det er depressionen og de medfølgende livsstilsfaktorer (f.eks. stress, rygning, alkohol og dårlig ernæring) eller SSRI-forbruget, som medfører komplikationerne (Tabel 1).

Behandling af gravide med depression er en kompleks opgave og bør baseres på den gravides tidligere sygehistorie og behandling samt vurdering af sværhedsgraden af depressionen og evt. selvmordsfare. Hvis behandling med AD overvejes, skal den baseres på viden om de risici, som SSRI kan have for

fostret. Risikovurderingen bør laves for hver enkelt patient, oftest af egen læge og optimalt i samråd med en psykiater og en obstetriker. Hvis der er tale om kvinder med kendt tilbagevendende depression, bør de rådgives/behandles i specialklinikker for affektive lidelser, da de uden medicinsk behandling har en øget risiko for at få depression under graviditeten eller post partum [35]. Indikationen for SSRI-behandling under graviditeten, er øget ved svær depression.

En ubehandlet depression under en graviditet er associeret med komplikationer som f.eks. for tidlig fødsel og problemer med amning [23]. Desuden viser en helt nyt prospektivt studie øget forekomst af depression hos 18-årige, der er født af mødre, der var deprimerede under graviditeten [36]. Den gravide bør informeres grundigt om fordele og ulemper ved brug af AD og skal følges tæt under graviditeten. Den gravides partner eller pårørende bør inddrages i rådgivning og beslutning om påbegyndelse af SSRI-behandlingen. Der kan tilbydes undersøgelser som udvidet hjerteskanning af fostret mhp. at opspore hjertemisdannelser. Sundhedspersonale skal være opmærksomme på SSRI-associerede symptomer og PPHN hos den nyfødte.

Ikkefarmakologiske behandlingsformer som elektrochokbehandling i svære tilfælde og kognitiv terapi bør overvejes, inden farmakoterapi indledes. Selv om kognitiv terapi er ideel mht. graviditeten, er det langt fra altid muligt, bl.a. pga. manglende resurser i sundhedssystemet, lange ventetider og for få uddannede terapeuter. Det er heller ikke alle patienter, som profiterer af denne behandlingsform.

Hvis farmakoterapi er uomgængelig, bør paroxetin ikke være førstevalg pga. øget risiko for PPHN og primært hjertemisdannelser.

Der er et behov for yderligere store undersøgelser, herunder længere opfølgningsstudier med børn, der in utro eksponeres for SSRI, mhp. påvisning af psykiske og fysiske følger.

Korrespondance: Tahmineh Hassanzadeh, Bellisvej 11, 8464 Galten.

E-mail: tahmineh.has@gmail.com

Antaget: 29. november 2013

Interessekonflikter: