Stamcellehøst efter behandling med plerixafor

Korttidsstimulering med den hæmatopoietiske vækstfaktor granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) har i en årrække været anvendt hos patienter med hæmatologiske og onkologiske sygdomme før perifer stamcellehøst (leukaferese). Patienterne behandles i reglen med kemoterapi og herefter gives 5-6 dages behandling med G-CSF (filgrastim), hvorved antallet af hæmatopoietiske stamceller i blodbanen øges. I nogle tilfælde, hvor patienter har fået mange behandlinger med kemoterapi, er stamcellehøsten efter disse principper ikke muligt. I det følgende beskrives en patient, som dog ikke var intensivt behandlet, hvor kombinationen af en ny stamcellefaktor, plerixafor med filgrastim, var nødvendig for at høste et sufficient antal stamceller mhp. autolog stamcelletransplantation.

Sygehistorie

En 66-årig mand blev henvist med nydiagnosticeret malignt lymfom af typen mantle -celle-lymfom, der var lokaliseret retrobulbært på højre side. Inden behandlingen blev påbegyndt, viste en magnetisk resonans (MR)-skanning imidlertid også lymfomvæv bag venstre øje. Pga. den hurtige progression og lymfomets velkendte aggressive naturhistorie, blev der ud over lokal strålebehandling tilbudt intensiv kemoterapi. Dette ønskede patienten imidlertid ikke, og han modtog derfor alene strålebehandling mod de involverede felter. Tolv måneder senere blev der konstateret relaps med vækst af lymfeknuder og spredning til knoglemarven. Der blev påbegyndt kemoterapi med cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon og rituximab (R-CHOP), hvor planen var stamcellehøst i behandlingsforløbet og afsluttende stamcelletransplantation. Efter fire serier R-CHOP var patienten i komplet remission, og der forsøgtes stimulering med filgrastim efter femte behandling, uden at det lykkedes at mobilisere et tilstrækkeligt antal stamceller til blodbanen. To lignende forsøg blev gjort uden held efter sjette serie R-CHOP samt efter behandling med højdosiscyklofosfamid (4 g/m2 ). Lægemiddelstyrelsen gav herefter tilladelse til at anvende stamcellefaktoren plerixafor mhp. stamcellemobilisering. Efter instruksen fra lægemiddelfirmaet, blev der givet knoglemarvsstimulerende behandling med filgrastim (ti mikrogram/kg) daglig i fem dage, hvor firmaet anbefalede, at sidste dosis filgrastim blev givet om morgenen ca. to timer før måling af stamceller i blodet. Plerixafor blev givet subkutant i en dosis på 240 mikrogram/kg ti timer før stamcellemålingen. Da det på denne behandling heller ikke var muligt at mobilisere stamceller (Figur 1 A), blev tidspunktet for injektion af filgrastim ændret til kl. 22 om aftenen før stamcellemåling næste morgen. Dette medførte en markant øgning af stamceller i blodbanen dagen efter (Figur 1B), hvor det var muligt at leukaferere patienten med et høstudbytte på 350 106 CD34+-celler, hvor CD34 er en markør på overfladen af stamcellerne. Leukafereseproduktet vises i Figur 1C, og efter patientens vægt ville 180 106 CD34+-celler have været sufficient til stamcelletransplantation. Eneste bivirkning til injektion af plerixafor var let lokal svie svarende til injektionsstedet. Ved transplantationen var der hurtigt anslag af stamcellerne med absolut neutrofiltal og trombocyttal dag ti på henholdsvis 1,7 109 /l og 24 109 /l.

Diskussion

Plerixafor er en ny stamcellefaktor, som selektivt er en direkte antagonist til en receptor benævnt CXCR4 på overfladen af de hæmatopoietiske stamceller. Denne receptor binder sig sædvanligvis til en ligand i knoglemarvens stroma, som er ansvarlig for homing og fastholdelse af stamcellerne her. En enkelt subkutan injektion på 240 mikrogram/kg af denne stamcellefaktor mobiliserer inden for få timer CD34+-celler til blodbanen, og effekten holder sig i 12-15 timer [1]. Plerixafor har vist lovende resultater og er med held anvendt hos patienter, hvor det ikke har været muligt at mobilisere stamceller med kemoterapi og G-CSF, samt i randomiserede fase III-studier, hvor plerixafor + G-CSF vs. placebo + G-CSF er givet til patienter med maligne lymfomer og myelomatose [2, 3]. I sidstnævnte undersøgelser blev der registreret signifikant hurtigere opsamling af stamceller i plerixaforarmen.

Hos vores patient var det ikke muligt at leukaferere efter den første injektion med plerixafor. Det er vores overbevisning, at det skyldes forkert timing, idet filgrastim blev givet om morgenen, få timer før den planlagte stamcellehøst. Det er velkendt, at behandling med G-CSF inden for de første 30 minutter medfører et betydeligt fald i antallet af cirkulerende neutrofile granulocytter pga. en forbigående opregulering af adhærencereceptorer på celleoverfladen [4]. Dette medfører, at stamcellerne de næste 2-4 timer adhærerer til karvæggen og derfor ikke er tilgængelige for aferese. Da injektionen med filgrastim efterfølgende blev givet ni timer før den planlagte stamcellehøst, steg antallet af CD34+-celler i cirkulationen betydeligt. Fremtidige undersøgelser må afklare den optimale timing af plerixafor og G-CSF før planlagt leukaferese.

Plerixafor synes at være en særdeles lovende behandling, som nu også er anvendt til donorer, der blev høstet til allogen stamcelletransplantation [5]. Imidlertid koster en enkelt injektion ca. 60.000 kr, og det vil selvfølgelig begrænse anvendelsen.

Per Boye Hansen , Medicinsk Hæmatologisk Afdeling L, Herlev Hospital, DK-2730 Herlev.

E-mail: peboha01@heh.regionh.dk

Antaget: 26. februar 2009

Interessekonflikter: Ingen

1. Liles WC, Broxmeyer HE, Rodger E et al. Mobilization of hematopoietic progenitor c ells in healthy volunteers by AMD3100, a CXCR4 antagonist. Blood 2003;102:2728-30.
2. DiPersio JF, Micallef I, Stiff PJ et al. A phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled, comparative trial of AMD3100 (Plerixafor)+G-CSF vs. placebo+G-CSF in non-Hodgkin's lymphoma (NHL) patients for autologous hematopoietic stem cell (aHSC) transplantation [abstract]. Blood 2007;110:185a Abstract 601.
3. DiPersio J, Stadtmauer EA, Nademanee AP et al. A phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, comparative trial of AMD3100 (Plerixafor)+G-CSF vs. G-CSF+placebo for mobilization in multiple myeloma (MM) patients for autologous hematopoietic stem cell (aHSC) transplantation [abstract]. Blood 2007;110:137a Abstract 445.
4. Hansen PB, Kjærsgaard E, Johnsen HE et al. Different membrane expression of CD11b and CD14 on blood neutrophils following in vivo administration of myeloid growth factors. Br J Haem 1993;85:50-6.
5. Devine MS, Vij R, Rettig M et al. Rapid mobilization of functional donor hematopoietic cells without G-CSF using AMD3100, an antagonist of the CXCR4/SDF-1 interaction. Blood 2008;112:990-8.