Stamcelleterapi ved iskæmisk hjertesygdom

Ventrikulær remodellering og ultimativt hjertesvigt er hyppige konsekvenser af større myokardieinfarkter. Indtil for nylig har man formodet, at hjertet ikke havde mulighed for at regenere. De senere år er der dog fundet flere subpopulationer af stamceller i knoglemarven, og i dyremodeller kan disse stamceller differentiere til endotelceller og kardiomyocytter og derved bidrage til både nydannelse af kar og dannelse af nye funktionelle myocytter. Denne opdagelse har ført til kliniske undersøgelser med anvendelse af stamceller fra knoglemarven ved kronisk iskæmisk hjertesygdom og i efterforløbet af akut myokardieinfarkt (AMI). Disse to tilstande adskiller sig ved, at der ved kronisk iskæmisk hjertesygdom ofte findes store områder med bevaret myokardievæv, der fungerer dårligt grundet aterosklerotisk småkarssygdom, hvorimod der ved AMI ses udtalt cellenekrose. Hypotesen har været, at stamceller kunne afhjælpe disse tilstande ved at medvirke til dannelse af nye kargebeter og erstatte nekrotiske myocytter.

Da man endnu ikke ved, hvilken stamcelletype der har det største behandlingspotentiale, har man i de fleste kliniske undersøgelser anvendt hele den mononukleare cellefraktion fra et autologt knoglemarvsaspirat eller fra perifert blod efter granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF)-stimulation. Denne fraktion indeholder ud over stamceller også modne og umodne myeloide og lymfoide celler. Antallet af stamceller er meget lavt og udgør afhængigt af typen fra 0,01% til 2% af det samlede antal celler. Disse stamceller har i in vitro-forsøg vist sig at kunne differentiere til såvel endotelceller som myocytter.

I undersøgelser med mennesker har patienter med akut og kronisk iskæmisk hjertesygdom fået implanteret ovenstående celleprodukt i et eller flere iskæmiske områder af hjertet på tre forskellige måder: injiceret i koronarkar ved selektiv koronarkateterisation, direkte i hjertemusklen i forbindelse med koronar bypassoperation eller endokardialt via et kateter i venstre ventrikel. Resultaterne har været opmuntrende med forbedringer af venstre ventrikels funktion og myokardialperfusion. Efter intrakoronar injektion har man i dyremodeller fundet et relativt lille antal stamcellederiverede myocytter og endotelceller (< 4%) i infarktområdet, hvilket næppe forklarer den gunstige effekt af behandlingen. Virkningsmekanismerne er fortsat uklare, men flere muligheder er nævnt: stimulation af angiogenesen, nydannelse af myocytter eller beskyttelse af genuine myocytter (ved sekretion af cytokiner/vækstfaktorer eller en immunmodulatorisk effekt).

Formålet med denne statusartikel er at give et overblik over de kliniske patientundersøgelser, der er udført med stamceller ved iskæmisk hjertesygdom (Tabel 1 ).

Kronisk iskæmisk hjertesygdom

I tre ikkerandomiserede undersøgelser [1-3] inkluderede man i alt 32 patienter med stabil angina pectoris, der var maksimalt medicinsk og invasivt behandlet. Stamceller fra knoglemarv blev injiceret via venstre ventrikel (transendokardialt) i områder med reversibel iskæmi (identificeret ved single photon emission computed tomography og elektromekanisk mapping ). Patienterne oplevede aftagende angina [1-3] og åndenød samt havde forbedret maksimal arbejdskapacitet; desuden fandt man forbedring i uddrivningsfraktionen (EF) (fra 20% til 29%), forbedret vægbevægelighed og regional myokardieperfusion [2]. Man fandt ingen betydende komplikationer ved behandlingen. Resultaterne er overvejende hypotesegenererende, og om end de er opmuntrende, er de svære at tolke, da populationerne var meget små, og da der ikke fandt en regelret randomisering sted. Patienterne fungerede som egenkontrol [1, 3] eller blev sammenlignet med lignende patienter [2]. I en anden undersøgelse inkluderede man seks patienter med stabil angina pectoris [4]. I forbindelse med coronary artery by-pass grafting -operation injicerede man stamceller i cirkumferensen af infarktområdet, også her rapporteredes der om forbedret EF (fra 36% til 49%) og myokardieperfusion. Resultatet er betydelig begrænset pga. manglende kontrolgruppe og samtidig intervention i form af koronar revaskularisering.

Akut myokardieinfarkt

Til dato er der er publiceret tre ikkerandomiserede undersøgelser [5-7] med i alt 34 patienter, der var blevet behandlet med primær perkutan koronar intervention (PCI) for ST-elevations-AMI. Patienterne fik i forbindelse med efterfølgende koronar angiografi injiceret stamceller i den infarktrelaterede arterie. Patienterne modtog enten celler fra knoglemarv [5, 6] eller - efter at de var blevet behandlet med injektion af G-CSF i fire dage - celler fra perifert blod [7]. Efter 3-6 måneder fandt man i undersøgelser stigende EF (henholdsvis stigende fra 52% til 60% [6] og fra 48% til 55% [7]), forbedret regional bevægelighed og myokardieperfusion. I studiet, hvor man forbehandlede patienterne med G-CSF [7], fandt man imidlertid et forøget antal in stent -stenoser, hvorfor studiet blev stoppet. Disse in stent -stenoser har man ikke kunnet genfinde i andre studier, men fundet [7] giver anledning til forsigtighed med brug af G-CSF til patienter, hos hvem der er foretaget PCI. Der var i øvrigt ikke nogen betydende bivirkninger ved behandlingen.

Disse præliminære undersøgelser har dannet grundlag for to randomiserede undersøgelser. I den europæiske BOOST-undersøgelse [8] indgik der i alt 60 patienter med ST-elevations-AMI, behandlet succesfuldt med primær PCI (Figur 1 ). Ved randomisering blev 30 patienter inden for fem dage ublindet behandlet med intrakoronar stamcelleinfusion. Stamcellerne blev høstet ved knoglemarvspunktur (i gennemsnit 128 ml knoglemarv). Knoglemarvsaspiratet blev oprenset og indeholdt herefter 24,6 × 108 celler, heraf 9,5 × 106 CD34+ -celler og 3,6 × 106 hæmatopoietiske kolonidannende celler. Umiddelbart efter oprensning blev cellesuspensionen infunderet i den infarktrelaterede arterie via et over-the-wire -ballonkateter. Under celleinfusionen blev arterien okkluderet i 21/2 -4 minutter, og dette blev gentaget 4-5 gange i samme seance. Efter seks måneder fandt man ved vurdering med magnetisk resonans-skanning en signifikant større stigning i EF i den stamcellebehandlede gruppe end i den gruppe, der ikke var blevet behandlet med stamceller (fra 50% til 56,7% versus fra 51,3% til 52%, p = 0,0026). Slutdiastolisk volumen steg i begge grupper og mest i stamcellegruppen, men ikke signifikant. Der blev ikke fundet signifikante forskelle i udvikling af in stent-stenoser. I en lignende kinesisk undersøgelse [9] indgik der 69 patienter med ST-elevations-AMI behandlet med primær PCI. På ottendedagen efter AMI blev knoglemarven høstet (60 ml knoglemarv) og derefter dyrket i 7-10 dage. Herefter fik 34 patienter injiceret cellesuspensionen (8-10 ×109 celler), mens 35 fik saltvandsinfusion i den infarktrelaterede arterie via et over-the-wire -ballonkateter. Under stamcelleinfusionen blev koronararterien okkluderet i to minutter. Man påviste efter seks måneder en signifikant øget EF (fra 49% til 67% versus fra 48% til 54%, p< 0,05), aftagende slutdiastolisk og slutsystolisk volumen af venstre ventrikel, forbedret vægbevægelse og regional myokardieperfusion. Disse studier er lovende. Det er dog i BOOST-undersøgelsen påfaldende, at EF ikke steg i kontrolgruppen, hvor man ville forvente en spontan stigning i EF i månederne efter et AMI, og desuden betænkeligt, at slutdiastolisk volumen steg, da dette ofte er forbundet med en forøget risiko for at få hjertesvigt. Med denne korte observationstid fandt man i disse studier ikke nogen betydende bivirkninger.

Risiko ved stamcellebehandling

Som tidligere anført er der i G-CSF-studiet [7] påvist udvikling af in stent -stenoser, men derudover er der ikke påvist korttidsbivirkninger. I hundeforsøg er der beskrevet mikroinfarkter, men der har ikke været holdepunkter for dette i de kliniske undersøgelser. Ved anvendelse af celler deriveret fra tværstribet muskulatur er der set forekomst af alvorlige arrytmier, og nyere data har bevirket bekymring for, at anvendelse af embryonale stamceller kan være forbundet med forøget risiko for udvikling af neoplasier. Med henblik på afklaring af risici er yderligere studier ønskelige.

Konklusion

Sammenfattende kan det siges, at stamcelleterapi er en lovende nytænkende terapiform, hvor der for første gang synes at være potentiale for at regenerere myokardievæv og deraf følgende mulighed for forbedret venstre ventrikels funktion ved iskæmisk hjertesygdom. Ved kronisk iskæmisk hjerte-sygdom er den nuværende viden mangelfuld, og der er stort behov for velkontrollerede randomiserede undersøgelser. Ved akut iskæmisk hjertesygdom er evidensen bedre, om end de randomiserede studier er små. Der er endnu ingen undersøgelser, hvori hårde endepunkter belyses, men meget tyder på, at stamcelleterapi øger EF. Til sammenligning er der i tid-ligere banebrydende kardiologiske studier som det danske DANAMI-2-studie med 1.572 patienter (PCI versus trombolyse) ikke fundet signifikant ændret EF (data er endnu ikke publiceret), mens man i de ældre randomiserede trombolyse-studier (± trombolyse) påviste let stigende EF (4-5%). Baseret på de potentielle gener for patienterne og risiko for bivirkninger på langt sigt er der dog krav om betydeligt bedre evidensniveau før behandlingen kan implementeres som standard-behandling.

Axel Cosmus Pyndt Diederichsen , Kardiologisk Afdeling B, Odense Universi-tetshospital. E-mail: a.diederichsen@dadlnet.dk

Antaget: 11. juli 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet