Statiner ved akut koronart syndrom - en gennemgang af et Cochranereview

Det er veldokumenteret, at statiner (3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktasehæmmere) både som primær og sekundær profylakse reducerer kardiovaskulær mortalitet og morbiditet [1-3]. Evidensen for den forebyggende effekt af statin efter akut koronart syndrom (AKS) (ST-elevations-myokardieinfarkt, non-ST-elevations-infarkt og ustabil angina pectoris) bygger hovedsagelig på studier med påbegyndelse af statinbehandling ≥ 3 måneder efter AKS-debut. I flere studier indikeres det dog, at statiner ud over den lipidsænkende egenskab besidder positive pleiotrope egenskaber såsom at bevirke plaquestabilisering ved forbedring af endotelial dysfunktion, reduktion af blodpladeaggregation og reduktion af karinflammation [4, 5]. Statiner kan derfor potentielt reducere tidlige kardiovaskulære hændelser efter AKS. Tidlig administration af statin ved AKS er allerede forankret i såvel europæiske som amerikanske kliniske retningslinjer og er klasse 1-rekommandation med hhv. evidensniveau A i amerikanske kliniske retningslinjer og evidensniveau B i europæiske kliniske retningslinjer (Tabel 1). Det er dog siden blevet anført, at den nuværende evidens er utilstrækkelig til at forsvare en klasse 1-rekommandation [6], og da man i to metaanalyser har fundet divergerende resultater på hårde endepunkter som mortalitet og kardiovaskulære hændelser [7, 8], er der for nylig udgivet et Cochranereview [9], hvor hensigten var at opdatere den eksisterende viden om effekten af tidlig administration af statin ved AKS.

Det er denne artikels formål at gennemgå og perspektivere dette review.

METODE

I reviewet inkluderede man randomiserede kontrollerede studier, hvor tidlig administration (< 14 dage efter AKS-debut) af statin blev sammenlignet med matchende placebo eller ingen tidlig behandling. Det primære kombinerede effektmål bestod af: myokardieinfarkt, apopleksi og død. De sekundære effektmål var: død, kardiovaskulær død, fatal og ikkefatal myokardieinfarkt eller reinfarkt, fatal og ikkefatal apopleksi, revaskularisering, ustabil angina, akut hjertesvigt og livskvalitet. Bivirkninger i form af rabdomyo- lyse, myopati (kreatininkinaseniveau > 10 gange øvre normalgrænse) og leverpåvirkning (alaninaminotransferase > 3 gange øvre normalgrænse) blev ligeledes opgjort. De kliniske effektmål blev opgjort efter én, fire og 12 måneder. Forfatterne vurderede også hvert studies metodologiske kvalitet mhp. en sensitivitetsanalyse.

RESULTATER

Der indgik 18 randomiserede, kontrollerede studier med i alt 14.303 patienter. I syv studier undersøgte man effekten af pravastatin, i fire studier atorvastatin, i tre studier fluvastatin og i tre studier simvastatin. I det sidste studie blev ethvert statin tilladt i interventionsgruppen.

Man fandt ingen signifikant forskel på det primære kombinerede effektmål i statingruppen og kontrolgruppen. Den relative risiko (RR) (95% konfidens-interval (KI)) var 0,93 (0,80-1,08) ved èn, 0,93 (0,81-1,06) ved fire og 0,80 (0,58-1,11) ved 12 måneders opfølgning.

I statingruppen var der en signifikant risikoreduktion af ustabil angina ved fire- og 12-måneders-opfølgning med hhv. RR = 0,76 (95% KI: 0,59-0,96) og RR = 0,61 (95% KI: 0,33-1,12), samt en reduceret risiko for revaskularisering ved etårsopfølgning, RR = 0,70 (95% KI: 0,52-0,93). Sensitivitetsanalysen viste mindre udtalt risikoreduktion, jo højere metodologisk studiekvalitet. Øvrige sekundære effektmål viste en nonsignifikant tendens i statingruppens favør.

Tre patienter fik rabdomyolyse i statingruppen (0,04%) mod ingen i kontrolgruppen, RR = 6,90 (95% KI: 0,36-133,47), og yderligere ni patienter i statingruppen fik konstateret myopati mod én i kontrolgruppen, RR = 4,69 (95% KI: 1,01-21,67). Forhøjede leveraminotransferaser var også hyppigere i statingruppen, RR = 2,49 (95% KI: 1,16-5,32).

KLINISK RELEVANS OG PERSPEKTIVERING

På trods af et overbevisende patofysiologisk rationale har man ikke kunnet påvise nogen effekt af tidlig statinbehandling på hårde kliniske endepunkter, men blot en nonsignifikant tendens, der øges med tiden fra AKS-debut. Den udeblivende signifikans kan skyldes et for lille patientmateriale, hvilket nok er tilfældet ved især etårsopfølgning, hvor data beroede på blot 2.080 patienter. Til gengæld viste sensitivitetsanalysen, at denne tendens på det kombinerede primære effektmål mindskedes, jo højere den metodologiske studiekvalitet var. Den vulnerable periode efter AKS sættes typisk til de første 3-4 måneder, og det ser ud som om, at tidlig administration af statin har en effekt på ustabil angina efter fire måneder. Ustabil angina er dog ofte et lidt usikkert effektmål, da definitionen ikke er helt den samme i studierne. Et af reviewets begrænsninger er, at det er baseret på ældre studier, og det er muligt, at patienter med »ustabil angina« med de nuværende mere sensitive biomarkører i dag ville være blevet klassificeret som havende myokardieinfarkt og derved styrke det primære effektmål.

I reviewet tog man ikke hensyn til, hvor mange der fortsat var i statinbehandling ved fire- og etårsopfølgningen, hvilket er altafgørende i forhold til vurdering af en eventuel seneffekt af tidlig administration af statin. Ved etårsopfølgningen fandt man således signifikant reduktion af revaskulariseringer i statingruppen, men da medicinkomplians er betydelig højere ved påbegyndelse under indlæggelsen [10], er det muligt, at effekten blot udtrykker, at flere i interventionsgruppen fortsat tog statin, og således afspejler den generelle sekundære profylaktiske effekt af statin ved AKS.

Behandling med statiner er generelt sikker og veltålt, og de svære bivirkninger, der blev beskrevet i reviewet, var hovedsageligt relateret til højdosissimvastatinbehandling (80 mg/dag). Det er en svaghed ved reviewet, at man i forhold til statindosis og -potens medtog så heterogene studier, og i de enkeltstudier, hvor man påviste effekt af tidlig statin, benyttede man da også højdosisstatiner/højpotente statiner. Således kan man med dette review ikke sikkert afkræfte en potentiel effekt af højdosisstatin/højpotent statin på hårde endepunkter.

KONKLUSION

Trods begrænset evidens for effekt på hårde endepunkter mener vi, at statinbehandling bør initieres i den tidlige fase af AKS. Dels fandt man en signifikant reduktion af tilfælde af ustabil angina fire måneder efter AKS, og dels så man en positiv tendens på andre endepunkter, som ved et højere patientantal måske kunne afsløre en uomtvistelig effekt. Patienterne skal under alle omstændigheder i statinbehandling, og da man i studier har påvist, at komplians øges ved tidlig administration under indlæggelse, giver det god mening at påbegynde statinbehandling samtidig med den øvrige AKS-behandling.

Summary

Early administrations of statins after acute coronary syndrome

Ugeskr Læger 2012;174(26):1801-1803

In this Cochrane review the potential benefits and harms of early administrations of statins after acute coronary syndrome (ACS) were evaluated in 18 randomized trials including 14,303 patients. No statistically significant effect was found on the primary combined outcome of death, myocardial infarction and stroke, but at four-month follow-up the incidence of unstable angina pectoris was significantly reduced. Despite the lack of evidence for an additional effect of early statin administrations on hard clinical end points, we find good reasons to maintain statins in the early treatment of ACS.

Jesper James Linde, Kardiologisk Sektion, Medicinsk Enhed, Hvidovre Hospital, Kettegård Alle 30, 2650 Hvidovre. E-mail: jesper_linde@hotmail.com

ANTAGET: 16. april 2012

FØRST PÅ NETTET: 28. maj 2012

INTERESSEKONFLIKTER: ingen