Statinintolerans

Statiner er førstevalgspræparat ved medikamentel behandling af forhøjet lavdensitetslipoprotein-kolesterol (LDL-k) pga. deres potente sænkning heraf samt veldokumenterede effekt på risikoen for kardiovaskulær sygdom [1]. Statinbehandling anbefales til næsten alle patienter med hjerte-kar-sygdom og til adskillige personer med høj risiko herfor. Der er i dag ca. 600.000 danskere i behandling med statiner. Behandlingen er som hovedregel veltålt, men i register- og observationsstudier har man fundet, at der er en prævalens på 7-29% af statinassocierede muskelgener, og at patienter, som har disse gener, i højere grad er tilbøjelige til at afbryde deres behandling [2, 3]. Incidensen af bivirkninger synes imidlertid at være højere i klinisk praksis, hvor især muskelgener kan være en klinisk udfordring.

Formålet med denne artikel er at gennemgå den foreliggende evidens for statinintolerans og give forslag til håndtering heraf i klinisk praksis.

DEFINITION OG DIAGNOSE

Der findes ikke en universel accepteret definition af statinintolerans. Hos enkeltpersoner kan statinintolerans defineres som symptomatiske bivirkninger eller abnorme biokemiske værdier, som tilskrives enten statinbehandlingen af patienten eller den behandlende læge. Statinintolerans kan i dagligdagen opfattes som et klinisk syndrom, som er karakteriseret af intolerans over for mindst to statiner givet i standarddosis eller lav dosis. Statinintolerans viser sig i form af ubehag/symptomer eller abnorme biokemiske værdier (alaninaminotransferase (ALAT) > 3 × øvre referencegrænse og/eller kreatinkinase > 5 × øvre referencegrænse), der normaliseres ved seponering af statinbehandlingen, men recidiverer ved genoptagelse heraf.

De hyppigste symptomatiske bivirkninger er statinassocierede muskelgener, der klinisk kan overlappe (myalgi, myopati, myositis, myonekrose med forhøjelse af kreatinkinaseniveauet, myonekrose med myoglobinuri eller akut nyresvigt/rabdomyolyse). Til at skelne mellem typer og muskelpåvirkning har European Atherosclerosis Society Consensus Panel [2] for nylig foreslået en definition af de statinassocierede muskelgener som vist i Tabel 1.

KARAKTERISTIKA OG RISIKOFAKTORER FOR
STATININTOLERANS

Den mest alvorlige, men sjældne bivirkning (< 1:10.000 pr. personår) ved statinbehandling er rabdomyolyse, der typisk opstår i forbindelse med alvorlig sygdom, multifarmaci og behandling med farmaka, som interagerer med statin og hæmmer udskillelsen heraf (Tabel 2 og Tabel 3) [4]. I kliniske studier rapporteres der om muskelgener hos ca. 13% [5]. Diskrepans mellem incidensen af muskelgener i kliniske studier og klinisk praksis kan muligvis tilskrives prærandomisering og/eller patientselektion i kliniske studier. Her bliver multimedicinerede patienter og patienter med en historik af statinbivirkninger, tendens til bivirkninger generelt og høj risiko for muskelgener ofte udelukket fra deltagelse.

På trods af at den hyppigste bivirkning af statinbehandling er muskelgener, har det ikke været muligt at påvise en forskel i incidensen af disse mellem statin- og placebobehandlede patienter [2, 4, 5]. I en metaanalyse fandt man således, at 12,7% (n = 7.544/59.237) af de statinbehandlede og et nogenlunde tilsvarende antal på 12,4% (n = 6.735/54.485) af placebobehandlede oplevede muskelgener [5]. I Tabel 4 illustreres med baggrund i fire store randomiserede, kontrollerede studier hyppigheden af muskelgener samt den andel af patienterne, der måtte opgive eller skifte statinpræparat pga. bivirkninger [6-9]. Det kan fremhæves, at 7-17% ophørte med behandlingen eller skiftede til et andet statinpræparat, og at hyppigheden af bivirkninger generelt var lav.

Muskelgener kan komme på et vilkårligt tidspunkt under statinbehandlingen, men ses hyppigst inden for de første seks måneder, ved dosisøgning og ved interaktioner med andre præparater [10] Symptomerne er reversible og vil typisk forsvinde ved seponering af statinet i løbet af dage til få uger.

Der er en vis sammenhæng mellem svær fysisk aktivitet og risiko for muskelgener under statinbehandling. Et studie viste således, at mens 832/7.924 (10,5%) fik muskelgener under højdosis statinbehandling, var incidensen 325/3.015 (10,8%) for gener ved en let til moderat idrætsform, mens 32/218 (14,7%) fik gener ved en mere krævende idrætsform [11]. Ydermere har man i et lille ublindet studie med fokus på topatleter med familiær hyperkolesterolæmi fundet, at kun 6/22 deltagere tålte statin som langtidsbehandling [12].

Foruden muskelgener er stigning i ALAT-niveauet et ikke sjældent syn ved statinbehandling, dog normalt ikke (< 1%) i et problematisk omfang. I TNT- [8] og IDEAL-studierne [9] fandt man, at en højere dosis var associeret med incidens af forøget ALAT-niveau, hvilket også ses i andre studier [11, 13-15]. Det skal pointeres, at mindre stigninger i ALAT-niveauet ikke bør føre til ophør med relevant statinbehandling. Dog må levertallet følges nøje, hvis ALAT-niveauet overstiger 3 x den øvre referencegrænse, og behandlingen bør seponeres ved fortsat stigning. For at kunne monitorere niveauet af ALAT og kreatinkinase anbefales det, at man før igangsætning af behandling måler disse to parametre. Behandlingen vil normalt ikke blive påbegyndt, hvis ALAT-niveauet overstiger 3 × den øvre referencegrænse, eller kreatinkinaseniveauet overstiger 5 × øvre referencegrænse. Derefter måles ALAT- og kreatinkinaseniveauet 4-6 uger efter start, ved dosisændring og herefter halvårligt eller årligt sammen med lipidstatus.

ER DER FORSKEL PÅ FORSKELLIGE STATINERS
BIVIRKNINGSPROFIL?

Simvastatin, lovastatin og atorvastatin metaboliseres i leveren af CYP3A4, mens fluvastatin metaboliseres via CYP2C9. Rosuvastatin udskilles for langt hoveddelen (90-95%) uomdannet, mens pravastatin ikke metaboliseres via leverens cytokromsystem. Der er ikke sikker, dokumenteret forskel på bivirkningsprofilen mellem statiner, ligesom evnen til at øge ALAT-niveauet ikke synes at være signifikant forskellig. Dog har de farmakologiske egenskaber betydning for risikoen for farmakokinetiske interaktioner, og i Tabel 2 skitseres mulige substrater for udvalgte cytokromenzymer. Risikofaktorer for udvikling af statinintolerans kan inddeles i endogene og eksogene faktorer som vist i Tabel 3 [16].

HÅNDTERING AF FORMODET STATININTOLERANS
I KLINISK PRAKSIS

Det er en klinisk udfordring at behandle patienter med statinintolerans, ikke mindst hvis de har en normal biokemisk profil og ikke indtager præparater, som formodes at interagere med statiner. I et nyligt publiceret studie kunne man konkludere, at kun hos 36% (43/120) af de inkluderede patienter med statinassocierede muskelgener var statinbehandlingen reelt tilgrundliggende årsag til muskelgenerne [17]. I The Cleveland Clinic Experience, et retrospektivt studie, beskrev forfatterne desuden, at 72% (1.163/1.605) af statinintolerante patienter tålte genoptagelse af regelmæssig statinbehandling, og 63% (1.014/1.605) var fortsat i daglig statinbehandling 31 måneder senere [18]. Et lignende resultat fandt Zhang et al [19], idet 90% af patienterne med tidligere statinassocierede muskelsmerter tålte genoptagelse og fastholdelse af statinbehandling.

I klinisk praksis er det første trin i behandlingen af statinintolerans at revurdere situationen og overveje, om bivirkningerne kan tilskrives statinbehandling, herunder tidsmæssigt sammenfald. Mindre stigninger i ALAT- eller kreatininkinaseniveauet har ingen klinisk betydning og bør ikke føre til ophør af en i øvrigt velindiceret behandling. Hvis der er grund til at fastholde mistanken, vil man typisk forsøge at pausere med statin i en måneds tid, og svinder symptomerne herved og genopstår under genoptagelse af behandlingen, er der behov for ændret behandling, som hyppigst består i at prøve 1-2 andre statinpræparater. Tåles denne behandling ikke, er det værd at notere sig, at højpotente statiner med lang halveringstid (rosuvastatin/atorvastatin) selv givet i lav dosis har en ikke negligeabel LDL-k-sænkende effekt. Behandling med rosuvastatin 5-10 mg 2 × ugentligt nedsatte således LDL-k med 26%, og rosuvastatin 2,5-20 mg 1 × ugentligt nedsatte LDL-k med 23%, og kunne tåles af 70% af de patienter, der tidligere havde statinintolerans [20, 21]. Man skal dog gøre sig klart, at der ikke findes studier af effekten ved lavdosisstatinbehandling på klinisk »hårde« endepunkter. Hvis statinet ikke tåles i nogen dosis eller giver utilfredsstillende effekt, er der mulighed for at skifte til eller supplere med ezetimibe, der reducerer LDL-k med 15-20% [22].

Der har været fremsat den hypotese, at mangel på CoQ10 er medvirkende til muskelsymptomer under statinbehandling. I en statinintolerant population var et højt serum-CoQ10-niveau dog ikke forbundet med færre statinassocierede muskelsymptomer [17]. I andre mindre studier har man heller ikke kunnet påvise en effekt af CoQ10-tilskud på bivirkninger af statinbehandling, hvorfor der på nuværende tidspunkt ikke er belæg for at anvende CoQ10-tilskud til statinbehandling [23-25].

Der foregår løbende udvikling af nye farmaka, der sænker LDL-k. Mest interessant lige nu er de
såkaldte PCSK9-inhibitorer, der har vist sig at være effektive til sænkning af LDL-k, blandt andet hos patienter med statinintolerans [26, 27]. PCSK9-inhibitorer hæmmer nedbrydningen af LDL-receptoren (LDL-r) hvorfor antallet af LDL-r øges og LDL-k falder – typisk med > 50%. I GAUSS-2- og Odysseusstudierne påviste man, at behandling med PCSK9-hæm-merne evolozumab og alirocumab hos patienter med statinintolerans gav en signifikant større LDL-k-reduktion og færre bivirkninger end behandling med ezetimibe alene [26, 27]. PCSK9-inhibitorer er dog indtil videre ikke markedsført.

Grundig vejledning er essentiel for at kunne reducere antallet af patienter med statinintolerans. Det skal gøres klart for patienterne, hvad der kan opnås ved statinbehandling, og dette skal opvejes mod bivirkning, pris og andre ulemper, før de træffer deres valg.

KONKLUSION

Der findes ikke en universelt accepteret definition af statinintolerans, men statinbehandling anses for at være sikker og er veltålt hos langt størstedelen af patienterne. Ved grundig information og vejledning vil man kunne opnå en høj patientkomplians. For de patienter, som pga. bivirkninger ikke tåler statinbehandling i anbefalet dosis, kan lav dosis af højpotent statin forsøges, evt. i kombination med et andet LDL-k-sænkende præparat, i dag primært ezetimibe.

Korrespondance: Christina Boesgaard Graversen, Åparken 5, 4., lejl. 8, 8000 Aarhus C. E-mail: c.graversen@rn.dk og/
eller christina.boesgaard.graversen@post.au.dk

Antaget: 19. maj 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 31. august 2015

Interessekonflikter: