Steroidbehandling og risiko for glaukom

Bivirkningerne ved steroidbehandling er velkendte og omfatter bl.a. intraokulær trykstigning, som kan medføre svære former for glaukom og blindhed [1]. Steroidinduceret intraokulær trykstigning blev første gang beskrevet i 1950 og er siden dokumenteret i mange studier, som har vist, at ca. en tredjedel af den normale voksne population får klinisk signifikant trykstigning under behandling med steroidholdige øjendråber [2]. Vores viden om risikoen for steroidinduceret trykstigning hos børn har derimod været begrænset, men i takt med udviklingen af nye metoder til trykmåling hos børn (Figur 1) er man i stigende grad blevet klar over, at børn udgør en risikogruppe for udvikling af alvorlig trykstigning ved behandling med steroid [1].

Steroidinduceret intraokulær trykstigning skyldes primært en øget modstand mod afløb af kammervæske gennem trabekelværket. Årsagen til den øgede afløbsmodstand er uafklaret, men trabekelværket har en relativt høj koncentration af glukokortikoidreceptorer, og der er beskrevet talrige morfologiske og funktionelle forandringer i trabekelværket efter steroidbehandling [3].

Formålet med denne artikel er at give en status over vores nuværende viden om risikoen for steroidinduceret intraokulær trykstigning og på den baggrund anføre retningslinjer for opsporing og forebyggelse af glaukom hos patienter i steroidbehandling (Tabel 1).

RISIKOFAKTORER FOR STEROIDINDUCERET
INTRAOKULÆR TRYKSTIGNING

Risikoen for udvikling af steroidinduceret trykstigning i øjet er relateret til præparatets applikationsmåde, dosis og potens samt individuelle risikofaktor såsom primært åbenvinklet glaukom, familiær disposition for glaukom, alder (børn) og myopi.

Glaukom og familiær disposition for glaukom (glaukom hos førstegradsslægtninge) udgør den væsentligste risikofaktor for udvikling af intraokulær trykstigning ved behandling med steroid. Andelen af patienter med glaukom og/eller familiær disposition for glaukom, som får intraokulær hypertension over 31 mmHg ved behandling med steroidøjendråber (såkaldte high responders), er henholdsvis 77% og 22%, hvorimod kun 5% af en normalpopulation er high responders [2].

Alder er en anden risiko for steroidinduceret trykstigning, idet nyere studier har vist, at børn er i høj risiko [4, 5]. Lam et al fandt, at 60-70% af børn i alderen 3-10 år fik intraokulær hypertension over 21 mmHg efter behandling med dexamethasonøjendråber, afhængigt af antallet af daglige doser. Andelen af børn, som var high responders (intraokulær hypertension > 31 mmHg), var 18-33% afhængigt af antallet af daglige doser. I overensstemmelse med tidligere studier [6] fandt Lam et al, at trykstigningen indtrådte hurtigere og var større hos børn under seks år end hos børn over seks år. Påvisningen af den øgede risiko for steroidinduceret trykstigning hos børn er i overensstemmelse med resultaterne af dyreeksperimentelle studier, som har vist en klar sammenhæng mellem alder og risiko for steroidinduceret trykstigning. Dette hænger formentligt sammen med mere umodne afløbsforhold for kammervæsken hos yngre.

Myopi er i adskillige studier beskrevet som en betydelig risikofaktor for steroidinduceret trykstigning [7-9]. Risikoen er relateret til graden af myopi og øjets akselængde [7].

OKULÆR TOPIKAL STEROIDBEHANDLING

Okulær behandling med steroider gives i form af øjendråber, salve samt periokulære eller intraokulære injektioner. Den hyppigst anvendte applikationsmåde er dråbe- og salvebehandling. Graden af trykstigningen efter behandling med steroidøjendråber er relateret til præparatets potens [10], hvor der på det danske marked p.t. findes følgende præparater nævnt i rækkefølge med stigende potens: hydrocortison, fluormetholon, rimexolon, prednisolon og dexamethason. Således fandt Cantrill et al en gennemsnitlig trykstigning på 22 mmHg efter behandling af high responders med dexamethason sammenlignet med 6 og 3 mmHg efter behandling med henholdsvis fluormetholon og hydrocortison [10]. Steroidinduceret intraokulær trykstigning efter dråbebehandling indtræffer almindeligvis efter ugers behandling [11, 12], men kan optræde tidligere og akut. Trykstigningen er større og indtræffer hurtigere hos mindre børn og hos patienter med glaukom eller familiær disposition for glaukom [5, 11]. Den er reversibel hos størsteparten efter seponering af steroidbehandlingen, og trykket normaliseres almindeligvis 1-4 uger efter seponering [11], men det kan i nogle tilfælde tage op til måneder til år [1]. Hos enkelte patienter udvikles der irreversibel trykstigning, som ikke normaliseres efter seponering [13]. Irreversibel trykstigning ses typisk hos patienter med familiær disposition for glaukom og hos patienter, der er i langvarig (år) behandling med steroid [13].

Injektionsbehandling med steroider gives periokulært (subkonjunktivalt, subtenonalt eller transseptalt) og intraokulært evt. med depotpræparater. Denne behandlingsform anvendes ved øjensygdomme, hvor dråbebehandling ikke har tilstrækkelig effekt, f.eks. ved inflammation i øjets bagerste afsnit (posterior uveitis) og kan i mange tilfælde erstatte systemisk steroidbehandling. Trykstigning forekommer hos 15-50% efter periokulære injektioner [8, 14] og hos 15-80% efter intraokulære (intravitreale) injektioner afhængigt af præparat og individuelle risikofaktorer. Således fandt Kiddee et al [15] i en metaanalyse en betydelig forskel i trykstigning efter intravitreal behandling med dexamethason (Ozurdex), trimamcinolon 4 mg (Kenalog) og fluocinolonimplantat (Retisert) på henholdsvis 15%, 32% og 79%, hvilket formentligt er relateret til forskelle i præparaternes lipofilicitet. Trykstigningen efter peri- og intraokulære steroidinjektioner med depotpræparater forekommer typisk senere (uger til måneder) end efter dråbebehandling og kan være langvarig og medicinsk intraktabel [8, 15].

PERIOKULÆR KUTAN STEROIDBEHANDLING

Der er publiceret talrige kasuistiske meddelelser om udvikling af svære former for glaukom efter periokulær kutan applikation af steroid specielt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af steroidinduceret trykstigning. Der er imidlertid kun publiceret enkelte systematiske studier. I en efterundersøgelse af 58 patienter, som var i alderen 37 ± 14 år, havde atopisk dermatitis og var blevet behandlet periokulært kutant med potent steroid (gruppe III, IV) gennemsnitligt fire dage ugentligt i ca. fem år, fandt Haeck et al kun én patient med intraokulær hypertension (32 mmHg) [16]. Lee et al fandt derimod steroidinduceret okulær hypertension
> 20 mmHg hos 50% af 96 børn i alderen 3-13 år efter behandling i 2-3 uger med dexamethasonsalve 2-3 gange dagligt, appliceret på øjenlåget efter øjenlågsoperation. 8,3% af børnene var high responders og havde en trykstigning > 16 mmHg [17].

INHALATIONSSTEROID

I litteraturen findes enkelte, ældre kasuistiske meddelelser om trykstigning og udvikling af svært glaukom efter behandling med inhalationssteroider samt et ældre databasebaseret case-kontrol-studie, som viste en lille signifikant øget risiko for udvikling af glaukom hos patienter, som var i langtidsbehandling med højdosisinhalationssteroid [18]. Efterfølgende er der publiceret adskillige studier til belysning af denne risiko, såvel prospektive, placebokontrollerede studier som databasebaserede studier. I ingen af disse studier er der blevet påvist øget risiko for okulær trykstigning ved behandling med inhalationssteroider hos hverken voksne eller børn [19, 20]. Risikoen for trykstigning ved brug af inhalationssteroider må således betragtes som minimal hos patienter uden risikofaktorer. Hos patienter med glaukom og familiær disposition for glaukom er der nok en potentiel risiko for trykstigning ved anvendelse af inhalationssteroider, idet et større populationsstudie har vist øget risiko for intraokulær trykstigning og glaukom hos patienter med familiær disposition for glaukom. Risikoen var relateret til steroiddosis [21].

NASALSTEROID

Der findes enkelte ældre kasuistikker om intraokulær trykstigning efter nasal applikation af steroid, hvor-imod man i fem senere publicerede, prospektive, placebokontrollerede studier med inklusion af i alt 2.380 patienter ikke påviste øget risiko for intraokulær trykstigning hos voksne ved brug af nasalsteroider [22]. Risikoen hos børn, der er i behandling med nasalsteroider, er undersøgt i et kohortestudie (n = 255) og et case-kontrol-studie (n = 155). Ingen af disse studier viste øget risiko for trykstigning hos børn ved brug af nasalsteroider [23, 24]. Risikoen ved behandling med nasalsteroider hos patienter med glaukom er ligeledes undersøgt i flere studier. I et lille retrospektivt studie af 12 glaukompatienter, der var i behandling med nasalsteroid fandt Bui et al en lille, men signifikant trykstigning på 22% (0-10 mmHg) under behandling med nasalsteroid [25]. Et nyligt publiceret prospektivt, placebokontrolleret studie med 19 patienter med primært åbenvinklet glaukom og okulær hypertension har imidlertid ikke vist trykstigning efter seks ugers behandling med beclometason næsespray [26]. Risikoen for trykstigning ved brug af nasalsteroider må således betragtes som minimal hos patienter uden glaukom. Hos patienter med glaukom kan man ikke udelukke en potentiel risiko for let trykstigning ved anvendelse af nasalsteroid.

SYSTEMISK BEHANDLING MED STEROID

Der findes enkelte kasuistikker, hvor udviklingen af svære former for glaukom efter systemisk steroid-
behandling hos voksne beskrives, og en del, overvejende ældre studier, hvor risikoen for udviklingen af okulær hypertension efter systemisk behandling med steroid dokumenteres [2, 27, 28].

I et review af ældre studier fra før 1967 fandt Schwartz, at risikoen for trykstigning under systemisk behandling med steroid var sammenlignelig med risikoen ved dråbebehandling. Således fandtes øjentrykket efter langtidsbehandling (> 6 mdr.) med prednisolon i ufysiologiske doser (10-60 mg dagligt) moderat forhøjet (20-31 mmHg) hos ca. en tredjedel. Under langtidsbehandling (4-12 år) med mindre doser prednisolon (5-13 mg dagligt) fandtes derimod ingen klinisk signifikant trykstigning [28]. Disse resultater er i overensstemmelse med resultaterne af et senere case-kontrol-studie af Garbe et al. Baseret på udtræk fra databaser undersøgtes risikoen for okulær hypertension og glaukom efter systemisk behandling med steroid hos voksne. Undersøgelsen viste en signifikant øget oddsratio for okulær hypertension og/eller glaukom på 1,41 for patienter, der var i systemisk steroidbehandling. Risikoen var relateret til dosis og varighed af steroidbehandlingen. Ved behandling med doser ækvivalente til > 80 mg hydrocortison (20 mg prednisolon) pr. dag fandtes en oddsratio på 1,88, og ved behandling i >
5 mdr. fandtes en oddsratio på 1,87.

Børn udgør en risikogruppe for steroidinduceret trykstigning, og i adskillige caseserier har man påvist svær symptomgivende trykstigning med udvikling af buftalmi og svær opticusatrofi hos børn i højdosis systemisk prednisolonbehandling. Der er imidlertid kun publiceret enkelte studier om risikoen for steroidinduceret trykstigning hos børn i systemisk behandling. I et ældre prospektivt studie med 58 børn, som var i alderen 7-21 år og havde inflammatoriske tarmsygdomme, fandt Tripathi et al signifikant, moderat steroidinduceret okulær hypertension (21-28 mmHg) hos 36,2%, som var i behandling med systemisk prednisolon i varierende doser [29]. Det er i overensstemmelse med et nyligt publiceret retrospektivt studie af Lee et al, som fandt okulær hypertension ( > 21 mmHg) hos 39% af 238 børn, som var i behandling med systemisk prednisolon for kronisk glomerulonefritis [30].

ØVRIGE APPLIKATIONSFORMER

Der er ikke beskrevet intraokulær trykstigning efter andre behandlingsformer med steroid end de ovenfor omtalte og således ingen meddelelser om steroidinduceret trykstigning efter f.eks. intraartikulær steroidinjektion eller topikal behandling i øregang, mundhule og rektalt. I en enkelt kasuistisk meddelelse har man berettet om udvikling af svært glaukom efter ekstensiv kutan steroidbehandling på kroppen.

Korrespondance: Susanne Krag, Øjenafdelingen, Aarhus Universitetshospital, Nørrebrogade 44, 8000 Aarhus. E-mail: susakrag@rm.dk

Antaget: 12. maj 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 25. august 2014

Interessekonflikter: