STI571 (Glivec) - et nyt lægemiddel til behandling af kronisk myeloid leukæmi

Kronisk myeloid leukæmi (CML) er karakteriseret ved forekomsten af Philadelphia (Ph)-kromosomet (9/22-translokation), som indebærer dannelsen af et fusionsprotein - BCR-ABL-transskriptet - med konstitutiv aktivering af enzymet tyrosinkinase. Deregulering af tyrosinkinaseaktivitetet medfører ændringer i cellens signaltransduktion, som betinger, at den leukæmiske celle dannes. Et nyt målrettet og lovende behandlingsprincip med stoffet STI571 hæmmer tyrosinkinaseaktiviteten og dermed signaltransduktionen i den leukæmiske celle (signal transduction inhibition). I kronisk, stabil sygdomsfase opnås normalisering af de perifere blodværdier inden for den første måned, og hos mange patienter ses også et cytogenetisk respons i de følgende måneder. Effekten ved avanceret sygdom er langt mindre, bl.a. betinget af resistensudvikling som følge af reaktivering af BCR-ABL-signaltransduktionen. Bivirkninger omfatter primært ødemtendens (især periorbitalt), dyspepsi, hududslæt og muskelkramper. Perspektiver for den fremtidige behandling med STI571, herunder kombinationsbehandling med alpha-interferon og andre cytostatika med synergistisk profil, omtales.

.

Kronisk myeloid leukæmi (CML) adskiller sig fra de øvrige kroniske myeloproliferative sygdomme (polycythaemia vera, essentiel trombocytose og idiopatisk myelofibrose) ved forekomsten af Philadelphia (Ph)-kromosomet, som er resultatet af en translokation mellem kromosom 9 og kromosom 22 (1-4). Denne translokation indebærer overførsel af genetisk materiale, herunder DNA-sekvenser fra et protoonkogen (Abelson-ABL) normalt lokaliseret på kromosom 9, som bliver knyttet til DNA-sekvenser fra BCR-genet på kromosom 22 under dannelse af genkomplekset BCR-ABL på kromosom 22. Dannelsen af dette genkompleks medfører en konstitutiv aktivering af den tyrosinkinase, som er associeret med ABL-genet. Dereguleringen af tyrosinkinasen indebærer ændringer i BCR-ABL-cellens signaltransduktion, som ultimativt er hovedansvarlig for, at den leukæmiske celle dannes og dermed også de ændringer i stamcellekinetikken ved CML, som betinger udviklingen af sygdommens kroniske fase. Den terminale leukæmiudvikling ved CML er formentlig relateret til ændringer i andre protoonkogener (2-4).

Behandlingsprincipperne ved CML omfatter cytostatika (herunder bl.a. hydroxyurea, busulphan, cytarabin), alpha-interferon samt allogen og autolog knoglemarvstransplantation (KMT), hvor allogen KMT er eneste mulighed for helbredelse (2, 3). Til yngre patienter uden mulighed for KMT har den bedste medicinske behandling gennem de sidste 10-15 år været alpha-interferon, eventuelt kombineret med lavdosis cytarabin, som kan supprimere eller helt eliminere Ph-kromosomet hos en undergruppe af patienterne.

Inden for de sidste to år har et nyt behandlingsprincip ved CML - signal transduction inhibition (STI) - været under afprøvning verden over. Formålet med dette arbejde er at beskrive egenskaberne og bivirkningsprofilen ved det nye stof STI571 (Glivec), samt de foreløbigt meget lovende behandlingsresultater (5-12).

.

• Kronisk myeloid leukæmi (CML) er karakteriseret ved Philadelphia-kromosomet og fusionsproteinet - BCR-ABL - som medfører konstitutiv aktivering af BCR-ABL-tyrosinkinasen.

• Deregulering af tyrosinkinaseaktiviteten medfører en ændret intracellulær signaltransduktion, som er ansvarlig for, at den leukæmiske celle dannes.

• Hæmning af BCR-ABL-tyrosinkinasen og dermed den abnorme signaltransduktion ved hjælp af stoffet STI571 (signal transduction inhibition) medfører i kronisk, stabil sygdomsfase normalisering af blodværdier i løbet af få uger.

• Resistensudvikling på grund af reaktivering af BCR-ABL-signaltransduktionen (amplifikation af BCR-ABL-onkogenet eller mutation i BCR-ABL-genet) ses hos patienter med avanceret sygdom.

• Hæmning af receptor-tyrosinkinaserne for c-kit og pladederiveret vækstfaktor åbner mulighed for stoffets anvendelse ved andre neoplasier.

• STI571 er et meget lovende, nyt, målrettet behandlingsprincip med få bivirkninger, som i bedste fald radikalt vil forbedre behandlingsmulighederne, ikke alene ved CML men også ved andre cancerformer.

Virkningsmekanisme

STI571 er et 2-phenylaminopyrimidinderivat med den kemiske struktur CH3 SO3 H. En piperidinring koblet til en af phenylringene betinger stoffets hydrofile egenskab og faciliterer dets absorption. Gennem screening af en lang række lignende stoffer mod forskellige proteinkinaser fandtes STI571 at være en meget potent inhibitor af den intracellulære ABL-tyrosinkinase og dermed også af BCR-ABL-tyrosinkinasen (13, 14). STI571 virker ved specifikt at blokere bindingsstedet for ATP til ABL-tyrosinkinasen, hvorved fosforyleringen af substratproteinets tyrosinsidegrupper også blokeres. Resultatet af den hæmmede fosforylering er en hæmning (inhibition) af den intracellulære signaltransduktion (signal transduction inhibition = STI), som inducerer den leukæmiske transformation af cellen, og dermed kronisk myeloid leukæmi.

STI571 blokerer også enkelte andre tyrosinkinaser som den transmembrane tyrosinkinasereceptor for pladederiveret vækstfaktor PDGFR (platelet derived growth factor) samt tyrosinkinasereceptoren for c-kit, som er receptor for stamcellefaktoren (15). Effekten af STI571 er dosisafhængig. Et hæmatologisk respons kan registreres i dosisintervallet fra 85 til 600 mg, idet et komplet hæmatologisk repons (defineret ved normalisering af leukocyt- og trombocyttal) opnås inden for en måned hos næsten alle patienter med CML i kronisk, stabil fase behandlet med STI571 i en dosering 300 mg dagligt.

Farmakokinetik

Efter peroral indtagelse af 400 mg ses en hurtig absorption med maksimal plasmakoncentration efter ca. tre timer. Halveringstiden (T ) er ca. 16 timer. STI571 metaboliseres i leveren ved hjælp af P450-enzymsystemet, hvorfor samtidig administration af stoffer, som hæmmer eller inducerer dette enzymsystem, kan påvirke clearance af STI571. Kun en beskeden mængde af STI571 udskilles renalt (ca. 15%).

Indikation

STI571 er maj 2001 i USA blevet registreret som lægemiddel til behandlingen af kronisk myeloid leukæmi i blastkrise (akut myeloid eller lymfoblastær), i accelereret sygdomsfase samt i kronisk, stabil sygdomsfase til patienter, som ikke tåler eller er refraktære over for alpha-interferon. Herhjemme blev stoffet markedsført i november 2001.

Hos de fleste patienter med kronisk stabil sygdom, herunder også patienter, som har været refraktære over for eller ikke tåler alpha-interferon, vil STI571 som nævnt ovenfor normalisere de perifere blodværdier (= komplet hæmatologisk respons) inden for den første behandlingsmåned. Hos ca. en tredjedel af patienterne ses et cytogenetisk respons allerede efter 2-3 måneders behandling, idet et komplet cytogenetisk respons endog kan ses hos få patienter in den for de første måneders behandling (5-11). STI571 er tilsvarende effektivt i behandlingen af patienter, som ikke tåler eller er refraktære over for alpha-interferon (10).

Patienter med CML i accelereret sygdomsfase og i blastkrise kræver højere initialdosering (600-800 mg) for at opnå et adækvat respons (7-9, 11). En del patienter med accelereret sygdom bringes tilbage til kronisk, stabil fase i løbet af få uger, og herfra vil mange patienter yderligere opnå et komplet hæmatologisk repons inden for de næstfølgende måneder.

Cirka 50% af patienter med CML i akut myeloid blastkrise kan stabiliseres med STI571, men komplette, stabile hæmatologiske remissioner opnås kun hos et fåtal (8, 9, 11). Flere patienter med akut lymfoblastær blastkrise kan bringes i komplet hæmatologisk remission, som dog sjældent er af mange måneders varighed, hvorimod de patienter med akut myeloid blastkrise, som har opnået en komplet hæmatologisk remission, ofte har en længerevarende remission (11). De novo-Ph+ akut myeloid og Ph+ lymfoblastær leukæmi udviser et tilsvarende responsmønster.

STI571 virker synergistisk med alpha-interferon, hvorfor der kan ses længerevarende, oftest moderat pancytopeni, hvis STI571 indledes umiddelbart efter ophør med alpha-interferon. Synergismen mellem STI571 og alpha-interferon kan dog blive af stor terapeutisk betydning. En synergetisk/additiv effekt over for STI571 er også fundet i in vitro-studier med cytarabin, daunorubicin, hydroxyurea, vincristin og cyclophosphamid (16, 17). Hydroxyurea kan gives sammen med STI571, hvis et meget højt leukocyt- eller trombocyttal ønskes reduceret hurtigt inden for få dage.

Dosering

STI571 doseres i kapsler a 100 mg. Kapslerne skal tages om morgenen i forbindelse med morgenmåltidet og et stort glas vand (250 ml). Den rekommanderede dosis er 400 mg dagligt indtaget som engangsdosis om morgenen til patienter i kronisk, stabil sygdomsfase og 600-800 mg dagligt til patienter i accelereret fase eller blastkrise.

Bivirkninger

De hyppigste bivirkninger omfatter kvalme (ca. 60%), ødemtendens, især periorbitalt (ca. 60%) og muskelkramper (ca. 40%). Sjældnere ses diaré (ca. 30-40%) og opkastninger (ca. 30-40%), hududslæt (ca. 30-40%), træthed (ca. 25% ), hovedpine (ca. 25%) og artralgier (ca. 20%). Mekanismerne bag ovenstående bivirkninger er ukendte - ødemtendensen optræder uafhængig af hjerte-, lever- eller nyrepåvirkning.

Trombocytopeni og neutropeni ses hos ca. 15%. Forekomsten af cytopeni under STI571-behandling er sædvanligvis afhængig af sygdomsstadiet og ses således især hos patienter i accelereret fase og blastkrise. Leverpåvirkning kan ses. Bivirkningerne er oftest milde (grad 1) til moderate (grad 2) ved en dosering på 400 mg/dag. Svær trombocytopeni og neutropeni ses helt overvejende hos patienter, der behandles med doser på 600-1.000 mg. Myelosuppressionen afspejler formentlig, at STI571 også hæmmer aktiviteten af c-kit-tyrosinkinasen og dermed effekten af stamcellefaktoren på hæmatopoiesen. Generelt tåles behandlingen godt af de fleste patienter, med kun beskedne bivirkninger.

Interaktioner

STI571 metaboliseres i leveren via CYPP450-enzymsystemet. Anvendelse af medikamina, som metaboliseres via de samme enzymer, kan således potentielt inhibere (fx itraconazol, ketoconazol, erytromycin, clarithromycin) eller fremme (fx phenytoin, carbamazepin, fenemal, rifampicin, dexamethason) nedbrydningen af STI571 eller STI571 kan ændre den hepatiske metabolisme af stoffet (fx ciclosporin, visse benzodiazepinpræparater og calciumkanal-blokkere). Ved behov for antikoagulationsbehandling anbefales at undgå warfarin og i stedet behandle med lavmolekylært heparin. Særlig opmærksomhed må haves ved samtidig anvendelse af STI571 og paracetamol, som kan give leverenzymforhøjelse. Det anbefales derfor at undgå denne administrationsform, og hvis den anvendes, bør leverenzymer kontrolleres ugentligt i starten og herefter hver 2.-3. uge. Hydroxyurea (Hydrea) og anagrelid (Agrylin) kan gives sammen med STI571. Som nævnt ovenfor er der in vitro påvist synergisme/additiv effekt mellem STI571 og en række cytostatika (alpha-interferon, cytarabin, daunorubicin, hydroxyurea, vincristin, cyclophosphamid). Methotrexat udviser derimod antagonisme over for STI571 (16).

Kontraindikationer

Kontraindikation for anvendelse af STI571 er graviditet. Stoffet bør indtil videre også undgås i ammeperioden. Der foreligger ingen kliniske studier over stoffets anvendelse til patienter med lever- eller nyresygdom. Det anbefales, at STI571 anvendes med forsigtighed ved leverpåvirkning med betydelig ALAT-ASAT-bilirubinforhøjelse (sædvanligvis mere end tre gange øvre normalgrænse), hvor leverfunktionen således bør kontrolleres regelmæssigt. Ofte vil leverpåvirkningen være led i sygdommen (fx ekstramedullær hæmatopoiese eller leukæmisk infiltration) og bedring kan således ses efter behandlingsstart. Leverpåvirkning under behandlingen vil som regel svinde ved forbigående dosisreduktion eller behandlingspause. Da STI571 ikke i betydende grad elimineres renalt, vil nyrefunktionsnedsættelse almindeligvis ikke være en kontraindikation (plasma-kreatinin forhøjet mere end en faktor to over øvre normalgrænse har i protokollerede undersøgelser været et eksklusionskriterium).

STI571-behandling bør også gives med forsigtighed eller så vidt muligt undgås til patienter, som har været igennem følgende behandlinger i ugerne inden start på STI571: busulphan og stamcelletransplantation (inden for seks uger), antracyclin, mitoxantrone eller etoposid (inden for tre uger), alpha-interferon (inden for 14 dage), cytarabin (inden for 14 dage) og Hydrea (inden for to dage). Baggrunden herfor er muligheden for, at STI571-effekten via hæmning af c-kit-receptor-tyrosinkinasen forstærkes med efterfølgende kraftigere myelosuppression og længerevarende dyb cytopeni. Det anbefales derfor at afvente STI571-start, jævnfør de angivne dage/uger.

Monitorering af behandling med STI571

Under behandling anbefales regelmæssig vægtkontrol (en gang om ugen) for tidligt at kunne intervenere over for væskeretention med ødemdannelse. Diuretisk behandling vil som regel være effektiv, eventuelt kombineret med dosisreduktion eller, ved sværere ødemdannelse (pleuraeffusion, lungeødem, ascites, perikardieeffusion) behandlingspause. Kontrol af hæmatologi (Hb, leukocyt- og differentialtælling, trombocyttal) anbefales ugentligt den første måned og herefter månedligt eller hver anden måned. Lever- og nyrefunktionen bør kontrolleres før behandlingsstart og herefter ca. hver måned. Ved leverpåvirkning under behandlingen anbefales dosisreduktion eller behandlingspause, til levertal er normaliseret, og herefter genoptagelse af behandlingen i en reduceret dosis i starten (fx 300 mg ved udgangsdosis 400 mg eller dosisreduktion fra 600 mg til 400 mg).

Pris

Prisen for 120 tabletter - svarende til en måneds behandling med tabl. Glivec 400 mg/dag - er ca. 18.000 kr. (Apotekets indkøbspris). Tabletprisen for behandling af én patient i et år vil således typisk være ca. 216.000 kr.

Konklusion og perspektiver

Foreløbige behandlingsresultater har vist, at STI571 er et enestående nyt behandlingsprincip ved kronisk myeloid leukæmi (5-11, 14). Hvis de gunstige resultater fastholdes, vil STI571 måske kunne erstatte den hidtil bedste medicinske behandling - alpha-interferon +/- lavdosis cytarabin - og ligeledes reducere behovet for knoglemarvstransplantation. Hertil kommer, at STI571 som anført udviser synergisme med en lang række cytostatika, som konventionelt har været anvendt i behandlingen af CML, herunder ikke mindst alpha-interferon. Dette kan få stor betydning i behandlingen af patienter med avanceret sygdom, som udvikler resistens over for STI571. Resistensudviklingen beror på reaktivering af BCR-ABL-signaltransduktionen som følge af mutation i BCR-ABL-onkogenet eller amplifikation af genet.

Som tidligere nævnt hæmmer STI571 visse andre tyrosinkinaser, herunder PDGFR- samt c-kit-tyrosinkinaseaktiviteten, såvel wild type som den konstitutivt aktiverede c-kit-kinaseaktivitet som følge af mutation i c-kit-receptoren. Det er således sandsynligt, at STI571 også vil hæmme celleproliferationen ved tumorformer karakteriseret ved overekspression af PDGFR eller ved en øget c-kit-receptor-tyrosinkinaseaktivitet. Patofysiologisk kan c-kit have betydning for den maligne celles proliferation og overlevelse enten ved en autokrin eller parakrin stimulation af c-kit-receptoren eller som følge af erhvervede mutationer i c-kit-receptoren med konstitutiv aktivering af tyrosinkinasen.

STI571 har allerede vist sig særdeles effektiv i behandlingen af en sjælden, gatrointestinal stroma-deriveret tumor (GIST), som sædvanligvis responderer meget dårlig på intensiv kemoterapi. Tumorcellerne ved GIST udtrykker vækstfaktorreceptoren c-kit, som hos de fleste patienter er muteret med efterfølgende konstitutiv aktivering af c-kit-tyrosinkinaseaktiviteten og dermed ukontrolleret cellevækst. Blokering af c-kit-tyrosinkinaseaktiviteten med STI571 kan i løbet af få uger medføre et markant tumorsvind (12).

STI571 vil måske få et indikationsområde i behandlingen af andre hæmatologiske sygdomme som systemisk mastocytose (c-kit-tyrosinkinasehæmning) samt idiopatisk myelofibrose og beslægtede sygdomme. Ved de sidsnævnte sygdomme formodes knoglemarvsfibrosen at udvikles sekundært til frisætning af en række vækstfaktorer, herunder PDGF og transformerende vækstfaktor-beta (TGF-beta), fra den excessive megakaryocytproliferation i knoglemarven med efterfølgende bindevævsdannelse (fibrogenese) og karnydannelse (neoangiogenese) i knoglemarven (18-20). Blokering af den transmembrane PDGFR og VEGF-receptor og TGF-beta-R-tyrosinkinaser vil måske kunne inducere en remission af knoglemarvsfibrosen og neovaskularisationen i takt med en reduktion i den klonale myeloproliferation.

Sammenfattende repræsenterer STI571 (Glivec) et gennembrud i behandlingen af kronisk myeloid leukæmi, idet behandlingen målrettet og specifikt hæmmer den BCR-ABL-associerede tyrosinkinaseaktivitet i leukæmicellen, som efterfølgende undergår apoptose (celledød). Fremtidige kliniske undersøgelser af kombinationsbehandling med STI571 og synergetiske cytostatika (fx alpha-interferon, daunorubicin, cytarabin) forventes at kunne afdække nye terapeutiske landvindinger, ikke alene inden for behandlingen af kronisk myeloid leukæmi men også andre hæmatologiske sygdomme og visse solide tumorformer.

Hans Carl Hasselbalch, medicinsk afdeling, Amtssygehuset Roskilde, DK-4000 Roskilde.

Antaget den 9. november 2001.

Amtssygehuset Roskilde, medicinsk afdeling.

1. Tefferi A. The chronic myeloproliferative isorders. Semin Hematol 1999; 36 (suppl 2): 3-8.
2. Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1999; 340: 1330-40.
3. Lee SJ. Chronic myeloid leukemia. Br J Haematol 2000; 111: 993-1009.
4. Geary CG. The story of chronic myeloid leukemia. Br J Haematol 2000; 110: 2-11.
5. Druker BJ, Talpaz M, Resta D, Peng B, Buchdunger E, Ford J et al. Clinical efficacy and safety of an ABL specific tyrosine kinase inhibitor as targeted therapy for chronic myelogenous leukemia. Blood 1999; 94: 368a.
6. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, Guilhot F, Schiffer C, Resta D et al. The International STI571 Study Group. Phase II study of STI571, a tyrosine kinase inhibitor, in patients with resistant or refractory Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia. Blood 2000; 96: 470a.
7. Talpaz M, Silver RT, Druker B, Paquette R, Goldman JM, Reese SF et al. The International STI571 Study Group. A Phase II study of STI571 in adult patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia on accelerated phase. Blood 2000; 96: 469a.
8. Sawyers C, Hochhaus A, Feldman E, Goldman JM, Miller C, Ben-Am M, Capdeville R, Druker et al. A Phase II study to determine the safety and antileukemic effects of STI571 in patients with Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis. Blood 2000; 96: 503a.
9. Ottmann OG, Sawyers C, Druker B, Reiffers J, Goldman JM, O'Brien SG et al. The International STI571 Study Group. A Phase II study to determine the safety and antileukemic effects of STI571 in adult patients with Philadelphia chromosome positive acute leukemias. Blood 2000; 94: 828a.
10. Druker BJ, Talpaz M, Resta D, Peng B, Buchdunger E, Ford J et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 2001; 344: 1031-7.
11. Druker BJ, Sawyers CH, Kantarjian H, Resta D, Reese SF, Ford J et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosinkinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl Med 2001; 344: 1038-42.
12. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC, Tervahartiala P, Tuveson D et al. Effect of the tyrosinkinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med 2001; 344: 1052-6.
13. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning S et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat Med 1996; 2: 561-6.
14. Goldman JM. Targeting the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001; 344: 1084-6.
15. Heinrich MC, Griffith DJ, Druker BJ, Wait CL, Ott KA, Zigler AJ. Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI571, a selective tyrosine kinase inhibitor. Blood 2000; 96: 925-32.
16. Thiesing JT, Ohno-Jones S, Kolibaba KS, Druker B. Efficacy of STI571, an Abl tyrosine kinase inhibitor, in conjunction with other antileukemic agents against Bcr-Abl-positive cells. Blood 2000; 96: 3195-9.
17. Kano Y, Akutsu M, Tsunoda S, Mano H, Sato Y, Honma Y et al. In vitro cytotoxic effects of a ty