Akademisk afhandling
Studies on the physiology and pathophysiology of glucagon-like peptide-1 in man
1. nov. 2005
2 min.
Doktordisputatsen omfatter syv originalarbejder med den eksperimentelle del udført under ansættelser ved endokrinologisk afdeling, H:S Hvidovre Hospital, og medicinsk fysiologisk institut, Panum Instituttet.
Glucagon-like peptide-1, GLP-1, er et inkretinhormon, hvorved forstås et hormon, som i forbindelse med måltider udskilles fra endokrine celler i tarmmucosa, og som efterfølgende forstærker den glukosestimulerede insulinsekretion i pankreas. Da man i 1992 foreslog GLP-1 som et muligt anti-diabetikum, indledtes et omfattende forskningsarbejde, hvortil disputatsen har bidraget med karakterisering af virkninger og virkningsmekanismer af GLP-1 hos raske og type 2-diabetes (T2DM)-patienter.
Vi fandt at: 1) GLP-1 reducerede leverens glukoseproduktion hos raske, en effekt der hypotetisk kunne være indirekte via den potenserede insulin- og hæmmede glukagonsekretion. Hypotesen er senere blevet bekræftet, ligesom man har vist at hæmningen af leverens glukoseproduktion også gælder for T2DM. 2) GLP-1, under hyperglykæmi og suppression af pancreashormonerne, var uden selvstændig virkning på glukoseeliminationen hos raske, og fandt således ingen holdepunkter for, at GLP-1 påvirker glukosens evne til at fremme sin egen optagelse (dvs. ingen øget glucose effectiveness ). 3) beta-blokering hos fastende raske demonstrerede at den glukoseafhængige virkning af GLP-1 på insulin- og glukagonsekretionenen - ikke adrenerg modregulation - bragte blodsukkerfaldet til ophør under GLP-1-infusion. GLP-1-medieret hypoglykæmi hos fastende er således et særsyn. 4) reaktiv hypo-glykæmi hos raske indtraf konsekvent ved eksperimentelt induceret høj koncentration af GLP-1 under initial hypergly- kæmi. Vi sandsynliggjorde desuden, at tendensen til postprandiel hypoglykæmi hos gastrektomerede personer, late dumping , er betinget af hypersekretion af GLP-1. 5) T2DM-patienter har et nedsat måltidsstimuleret GLP-1-respons; et fund, som vores studie ikke kunne give forklaring på, men som synes at være en følge af T2DM. 6) iv GLP-1-behandling reducerede blodsukkeret hos alle fastende T2DM-patienter, og hastigheden af glucoseeliminationen var hurtigere og slutblodsukkeret lavere hos patienter med god blodsukkerregulation, hvor blodsukkeret endda normaliseredes. 7) sc kontinuerlig infusion via en »insulinpumpe« viste sig klinisk anvendelig og medførte, efter 2 døgns infusion, et fald i fasteblodsukker på 2 mmol/l, en effekt sammenlignelig med SU- eller metforminbehandling.
Anvendelse af det native GLP-1-hormon i behandlingen af T2DM er utænkelig, men en nærliggende strategi er at udvikle GLP-1-analoger med protraheret effekt samt antagonister til det GLP-1-inaktiverende enzym, DPP-IV.