A study of prostate cancer II:

The prognostic role of biological markers in patients subjected to watchful waiting

Disputatsen er baseret på otte originalartikler, som delvist er udarbejdet under min ansættelse som klinisk assistent ved urologisk afdeling og afdeling for eksperimentel klinisk onkologi, Århus Universitetshospital, i perioden 1994-1998.

Afhandlingens hovedformål var at beskrive naturhistorien samt at evaluere prognostiske informationer af biologiske markører involveret i tumorvækst ved cancer prostatae (PCa) - i bestræbelse på at kunne skelne klinisk signifikant fra insignifikant sygdom. Afhandlingen bygger på patientdata og arkiveret tumorvæv fra diagnosetidspunktet hos mænd med bopæl i Århus Amt, som i en femårsperiode (1979-1983) fik diagnosticeret PCa.

Undersøgelsen viste, at hovedparten af patienterne døde af og ikke med PCa, samt at risikoen for cancerdød også hos patienter med klinisk lokaliseret sygdom på diagnosetidspunktet synes mest sandsynlig, blot patienten lever længe nok. Der fandtes en statistisk højsignifikant korrelation mellem såvel T-, M-kategori som histopatologisk gradering og den sygdomsrelaterede overlevelse: jo større, jo mere udbredt og jo lavere differentieret tumor, des dårligere prognose. Sænkningsreaktionen var også af uafhængig prognostisk værdi.

Den proliferative aktivitet fandtes at være signifikant højere i malign end benign prostatavæv og var endvidere associeret med både klassiske tumorkarakteristika og sygdomsspecifik overlevelse. Blokering af apoptose fandtes associeret med dårlig sygdomsspecifik overlevelse og synes ikke udelukkende at begunstige hurtigt prolifererende tumorer, men også tumorer karakteriseret ved lav proliferativ aktivitet. p53-proteinakkumulation var signifikant korreleret til stigende tumorcelleproliferation, klinisk stadium, tumordedifferentiering og sygdomsspecifik overlevelse. Associationen mellem DNA-ploidi og sygdomsspecifik overlevelse fandtes signifikant, men gav kun yderligere prognostisk værdi blandt patienter med lavt differentierede tumorer.

Densiteten af mikrokar (MVD), ekspressionen af vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF) og neuroendokrin (NE) tumorcelle var indbyrdes associeret sammen med de klassiske tumorkarakteristika og sygdomsspecifik overlevelse. Den intense VEGF-ekspression af NE-tumorceller antyder, at disse celler spiller en vigtig rolle i sygdomsprogressionen.

Et prognostisk indeks konstrueredes, og patienterne kunne inddeles i høj- og lavrisikogrupper med signifikant forskel i sygdomsspecifik overlevelse.

Biologiske markørers rolle ved identifikationen af behandlingskrævende PCa er med de aktuelle undersøgelsers begrænsninger og litteraturens divergerende rapporter taget i betragtning stadig uafklaret, skønt såvel markører vedrørende regulering af tumorcellecyklus som neovaskularisation synes lovende.