Sublingval immunterapi til børn med allergisk rinokonjunktivitis

Allergisk rinokonjunktivitis forekommer hos 6-10% af skolebørnene og 15-20% af de større børn og unge [1]. Subkutan, specifik immunterapi (hyposensibilisering og allergivaccination) har i mange år været en effektiv behandlingsmulighed [2]. Specifik immunterapi er den eneste behandling, som har potentiale til at påvirke sygdommens naturlige forløb [3, 4]. Subkutan immunterapi er imidlertid en invasiv behandlingsform, der kræver klinikbesøg hver 6.-8. uge i ca. tre år. På grund af en lille risiko for anafylaktiske reaktioner udføres behandlingen under akut anafylaksiberedskab af læger med uddannelse og erfaring hermed [5]. Der har derfor været interesse for udvikling af et noninvasivt immunterapeutisk behandlingstilbud, og inden for de seneste år er der udviklet sublingvale administrationsformer til behandling af bl.a. pollen- og husstøvmideallergi. I Danmark findes indtil videre kun et produkt til sublingval immunterapi på markedet. Dette indeholder græspollenekstrakt fra engrottehale (Phleum pratense ) og har siden januar 2009 været registreret til anvendelse hos børn fra femårsalderen [6].

FARMAKOKINETIK OG IMMUNOLOGI

Et farmakokinetisk studie tyder på, at sublingvale ekstrakters polypeptider og proteiner nedbrydes til små polypeptider og aminosyrer i vævet og i tarmen, hvorfra de antages at absorberes til det systemiske kredsløb i ubetydelig mængde [7]. Den sublingvale engrottehaletablet opløses inden for to minutter, og inden for 30-60 minutter findes allergenerne i de dendritiske celler i den orale mucosa [8].

Der foreligger ingen studier af immunologiske virkninger af hverken subkutan eller sublingval immunterapi hos børn. De præcise virkningsmekanismer er stadig ukendte. Observationer hos voksne tyder på, at toleransudviklingen ved stigende allergenkoncentrationer er associeret med forskydninger fra Th2- mod Th1-celler og med øgning i funktionelle immunglobulin (Ig)G4-antistoffer [9-11].

EFFEKT

I et Cochranereview inkluderede man for nylig 60 randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede studier af sublingval immunterapi til børn og voksne med allergisk rinitis [12]. Femten af disse var udført med børnepopulationer. Studierne varierede med hensyn til behandlingsvarighed (fra få måneder til 1-2 år), allergenekstrakter (græs- og birkepollen samt husstøvmide), allergenekstraktformulering (tabletter og dråber) og allergenekstraktdosis. Det var ikke muligt at drage nogen konklusion på effekten af sublingval immunterapi med husstøvmideekstrakter. Subgruppeanalyse af de 15 børnestudier, som inkluderede sublingval immunterapi med græs-, træ- eller husstøvmideallergener, viste en reduktion i symptomscore (standard mean difference ) på −0,52 (95% konfidens-interval (KI) −0,94 til −0,10; p < 0,02) ved en sammenligning med placebo. Reduktionen i medicinscore var på −0,16 og nåede knap statistisk signifikans (95% KI −0,32 til 0,00; p < 0,06). Både de fundne symptom- og medicinscorer bør vurderes i lyset af en variation imellem børnestudierne med hensyn til definition af symptomscore, styrkeberegning, allergenekstraktdosis og behandlingsvarighed samt med hensyntagen til, at der var inkluderet både græs-, træ- og husstøvmideallergener [12]. Der blev ikke fundet forskel på effekten hos børn og voksne. Man har i flere studier påvist, at effekten af sublingval immunterapi afhænger af dosis, formulering, administrationsregime og tidspunkt for igangsættelse af behandlingen inden pollensæsonen samt af pollenbelastningen [13]. Desuden er der studier, der indikerer, at effekten er størst ved en behandlingsvarighed på mindst et år [10]. Det synes at være af betydning, at der opnås en kumulativ dosis af en vis størrelse, samtidig med at en peak -dosis er nødvendig for påvirkningen af de dendritiske celler i den orale mucosa, og at behandlingen indledes mange uger inden pollensæsonen [14]. I to store randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede parallelgruppestudier testede man således både daglig dosering påbegyndt henholdsvis fire måneder og 8-23 uger inden græspollensæsonen og højere doser end tidligere til 5-17- [15] og 5-16-årige [16] børn og unge. I det ene studie anvendte man en sublingval smeltetablet dagligt med fem græspollenekstrakter (hundegræs, enggræs, rajgræs, vellugtende gullaks og engrottehale) i en dosis svarende til et majorallergenindhold på ca. 20 mikrogram til behandling af 266 børn i ca. seks måneder [15]. I det andet studie anvendte man ligeledes en sublingval smeltetablet med kun engrottehaleekstrakt til 253 børn i ca. ni måneder i en daglig dosis på 75.000 standardised quality (SQ)-enheder svarende til et majorallergenindhold på ca. 15 mikrogram [16]. I begge de to altså ikke helt sammenlignelige studier fandt man statistisk signifikant reduktion i mediansymptomer og medicinscorer igennem hele pollensæsonen på hhv. ca. 39% og 49% [15] og ca. 24% og 34% [16] sammenlignet med symptomatisk behandling og placebo. I det ene studie, hvor der blev inkluderet børn med allergisk rinokonjunktivitis med og uden astma, fandt man også en effekt på symptomscore for astma, som var reduceret med 64% på aktiv behandling sammenlignet med placebo [16]. I højsæsonen for græspollenbelastning fandt man en reduktion i medianscorer for symptomer, medicinindtagelse og astma på henholdsvis 28%, 65% og 81% [16]. I et tredje nyligt publiceret randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret parallelgruppestudie (345 børn i alderen 5-17 år) testede man et engrottehaleekstrakt givet som tablet i en dosis på 75.000 SQ-enheder dagligt i 23 uger fra 16 uger før pollensæsonen [17]. Her fandt man sammenlignet med placebo en statistisk signifikant forbedring i en kombineret rinitsymptom- og medicinmedianscore på 26% under aktiv behandling.

Der findes ingen dobbeltblindede, randomiserede studier med børnepopulationer til vurdering af effekten ud over 6-12 måneders behandling eller til vurdering af effekten efter ophør af flere års behandling. Som det er dokumenteret for subkutan immunterapi, antages langtidseffekten at afhænge af flere års vedligeholdelsesvaccination [18]. Der er publiceret et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret parallelgruppeforsøg med deltagelse af 257 voksne, som blev behandlet med et græsekstrakt på 75.000 SQ-enheder dagligt i tre år og fulgt op et år efter, at behandlingen blev afsluttet [10]. Her fandt man en statistisk signifikant vedvarende reduktion i symptomscorer, medicinforbrug og en øgning i scorer for livskvalitet, som var uændrede også et år efter behandlingsstop. For nylig er resultaterne fra andet år efter afsluttet behandling i dette forsøg blevet publiceret [19]. Her fandt man stadig en statistisk signifikant bedring i scorer for symptomer og livskvalitet. Derimod var bedringen i medicinscore ikke længere signifikant. Om end disse resultater tyder på, at sublingval immunterapi med et græsallergenekstrakt kan have potentiale for en langtidseffek t ligesom subkutan immunterapi, understreger de også, at yderligere evidenstestning af denne hypotese bør foretages, førend holdbare konklusioner om langtidseffekt kan drages [3]. Der er i høj grad behov for langtidsopfølgningsstudier med henblik på vurdering af langtidseffekt hos børn, som behandles med sublingval immunterapi. Der foreligger undersøgelser, der tyder på, at subkutan immunterapi har potentiale til at ændre det naturlige forløb af allergisk rinitis og nedsætte risikoen for, at børn med allergisk rinitis får astma [4, 20]. Tilsvarende er der studier, der peger i retning af, at også sublingval immunterapi kan have potentiale til at reducere udviklingen af astma hos børn med allergisk rinitis og græspollenallergi, men der er ingen langtidsopfølgning, og kvaliteten af studierne muliggør ingen sikre konklusioner [21-23]. P.t. udføres der i Europa en stor randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret undersøgelse med fem års opfølgning, som skal afklare, om sublingval immunterapi med engrottehale i tre år kan forebygge udviklingen af astma hos børn med IgE-medieret græspollenallergisk rinokonjunktivitis [24].

BIVIRKNINGER

Der forekommer milde bivirkninger hos omkring 70% af de patienter, der er i behandling med engrottehaleekstraktet [10, 15, 16]. Mundkløe, mundødem, ørekløe, halsirritation, mavesmerter og astma kan forekomme i umiddelbar tilknytning til tabletindtagelse og varer fra nogle få minutter til timer, men ses overvejende inden for de første uger af behandlingen. Der er rapporteret om alvorlige systemiske reaktioner, men ingen anafylaktiske shockreaktioner ved indtagelse af engrottehaleallergentabletten [17].

INDIKATION, DOSERING OG TILSKUDSREGLER

I overensstemmelse med internationale retningslinjer er engrottehaleekstraktet i Danmark registreret til behandling af børn, fra de er fem år gamle [1, 6]. Det forudsættes, at der er klinisk relevante symptomer, og at der foreligger dokumentation for IgE-medieret allergi over for engrottehale fra en specifik IgE-test af blodet og/eller en priktest [25, 26]. Der gives en smeltetablet under tungen dagligt fra 16 uger før græspollensæsonen begynder. Synkning bør undgås i et minut. Mad og drikkevarer bør ikke indtages i de følgende fem minutter. Med henblik på monitorering og eventuel behandling af bivirkninger skal den første dosis indtages under observation af en læge med erfaring i behandling af allergiske sygdomme og allergiske akutte reaktioner. Hos børn med astma og akut infektion i de øvre luftveje skal der holdes pause, til den akutte episode er overstået og ved sår i mundhulen (som efter f.eks. tandekstraktion) bør man holde pause med behandlingen i en uge. Behandlingen gennemføres, til der er givet i alt tre års behandling, idet man dog første gang efter den første pollensæson og derefter årligt bør vurdere effekten og tage stilling til indikationen for fortsat behandling.

Der er klausuleret tilskud til behandling med engrottehaleekstrakt. Oplysninger herom findes på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside [26]. Med tilskud er den aktuelle pris for et års behandling af et barn 2.078 kr., uden tilskud er den 10.317 kr. [27]. Vi har her taget udgangspunkt i et barn, som ikke har anden medicinbrug aktuelt, dvs. at barnet har 0 kr. i Lægemiddelstyrelsens centrale tilskudsregister.

KONKLUSION

Sammenlignet med subkutan immunterapi er sublingval immunterapi en attraktiv behandlingsform hos børn, i og med at den er noninvasiv. Der er evidens for, at sublingval immunterapi med engrottehaleekstrakt af allergisk rinokonjunktivitis hos børn fra femårsalderen har en klinisk relevant symptomdæmpende og livskvalitetsforbedrende effekt efter op til et års behandling. Der findes ingen effektforsøg ud over et års varighed af aktiv behandling hos børn. Forsøg med sublingval behandling af voksne har vist et potentiale for langtidseffekt. Studier af langtidseffekt og potentiale for forebyggelse af astma og yderligere allergiudvikling hos børn - også under femårsalderen - afventes, ligesom evaluering af komplians med den sublingvale administrationsform hos børn afventes. Direkte sammenligninger mellem subkutan og sublingval immunterapi hos børn foreligger ikke. Det er også uafklaret, om man kan anvende sublingval behandling samtidig med subkutan immunterapi for et eller flere andre allergener.

En økonomisk evaluering af engrottehaleekstrakt har vist, at der er tale om en omkostningseffektiv behandling hos voksne patienter, og at det også ud fra et samfundsøkonomisk perspektiv kan anbefales, at sublingval immunterapi finder en plads i det samlede behandlingstilbud til patienter med græspollenallergi [28]. En indtil videre kun præliminært publiceret sammenligning af udgifter ved tre år varende subkutan og sublingval immunterapi baseret på parametrene udgifter til medicin, udgifter til lægebesøg og patientrelaterede udgifter (transport og produktivitet) hos voksne patienter i Danmark tyder på, at de samlede omkostninger kan omtrent halveres ved anvendelse af sublingval behandling [29]. Der foreligger ingen cost-benefit-studier af børnepopulationer.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Ole D. Wolthers , Børne og Allergi Klinikken, Dytmærsken 9, 8900 Randers. E-mail: akk.odws@dadlnet.dk

ANTAGET: 10. april 2012

FØRST PÅ NETTET: 28. maj 2012

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

1. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA) 2008 update in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen. Allergy 2008;63(suppl 86):8-160.
2. Halken S, Laus S, Valovirta E. New visions in specific immunotherapy in children: an iPAC summary and future trends. Pediatr Allergy Immunol 2008;19(suppl 19):60-70.
3. Eng PA, Borer-Reinhold M, Heijnen IA et al. Twelve-year follow-up after discontinuation of preseasonal grass pollen immunotherapy in childhood. Allergy 2006;61:198-201.
4. Jacobsen L, Valovirta E. How strong is the evidence that immunotherapy in children prevents the progression of allergy to asthma? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007;7:556-60.
5. Alvarez-Cuesta E, Bousquet J, Canonica GW et al. Standards for practical allergen-specific immunotherapy. Allergy 2006;61(suppl 82):1-20.
6. Senna GE, Calderon M, Milaini M. Allergy immunotherapy tablet: Grazax for the treatment of grass pollen allergy. Expert Rev Clin Immunol 2011;7:21-7.
7. Bagnasco M, Maiani G, Passala cqua G et al. Absorption and distribution kinetics of the major Parietaria judaica allergen (Par j 1) administered by noninjectable routes in healthy human beings. J Allergy Clin Immunol;1997;100:122-9.
8. Mascarell L, Lombardi V, Louise A et al. Oral dendritic cells mediate antigen-specific tolerance by stimulating TH1 and regulatory CD4+ T cells. J Allergy Clin Immunol 2008;122:603-9.
9. Moingeon P, Batard T, Fadel F et al. Immune mechanisms of allergic specific sublingual immunotherapy. Allergy 2006;61:151-65.
10. Durham SR, Emminger W, Kapp A et al. Long-term clinical efficacy in grass-pollen induced rhinoconjunctivitis after treatment with SQ-standardized grass allergy immunotherapy tablet. J Allergy Clin Immunol 2010;125:131-8.
11. Shamji MH, Ljørring C, Francis JN et al. Functional rather than immunoreactive levels of IgG4 correlate closely with clinical response to grass pollen immunotherapy. Allergy 2011;DOI:10.1111/j.1398-9995.2011.02745.x.
12. Radulovic S, Calderon MA, Wilson D et al. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. Cochrane Database Syst Rev 2010;12:CD002893.
13. Wahn U, Malling HJ, Kleine-Tebbe J. Sublingual immunotherapy in children - ready for prime time? Pediatr Allergy Immunol 2010;21:559-63.
14. Penagos M, Calderon M, Durham SR. Dose effect of sublingual immunotherapy in the treatment of respiratory allergic diseases. Clin Allergy Immunol 2008;21:359-75.
15. Wahn U, Tabar A, Kuna P et al. Efficacy and safety of 5-grass-pollen sublingual immunotherapy tablets in pediatric allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2009;123:160-6.
16. Bufe A, Eberle P, Franke-Beckmann E et al. Safety and efficacy in children of an SQ-standardized grass allergen tablet for sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2009;123:167-73.
17. Blaiss M, Maloney J, Nolte H et al. Efficacy and safety of timothy grass allergy immunotherapy tablets in North American children and adolescents. J Allergy Clin Immunol 2011;127:64-71.
18. European Medicines Agency. Guideline on the clinical development on products for specific immunotherapy for the treatment of allergic disease. London: European Medicines Agency, 2008.
19. Durham SR, Emminger W, Kapp A et al. SQ-standardized sublingual grass immunotherapy: confirmation of disease modification 2 years after 3 years of treatment in a randomized trial. J Allergy Clin Immunol 2012;129:717-25.
20. Möller C, Dreborg S, Hosne A et al. Pollen immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal rhinoconjunctivitis (the PAT-study). J Allergy Clin Immunol 2002;109:251-6.
21. Marogna M, Tomassetti D, Bernasconi A et al. Preventive effects of sublingual immunotherapy in childhood: an open randomized controlled study. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;101:206-11.
22. Novembre E, Galli E, Landi F et al. Coseasonal sublingual immunotherapy reduces the development of asthma in children with allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2004;114:851-7.
23. Bufe A, Roberts G. Specific immunotherapy in children. Clin Experimental Allergy 2011;41:1256-62.
24. Valovirta E, Berstad AK, de Blic J et al. Design and recruitment for the GAP trial, investigating the preventive effect of asthma development of an SQ-standardized grass allergy immunotherapy tablet in children with grass pollen-induced allergic rhinoconjunctivitis. Clin Ther 2011;33:1537-46.
25. Institut for Rationel Farmakoterapi. http://www.irf.dk/dk/aendrede_retningslinjer/grazax_har_faaet_generelt_… (16. febr 2012).
26. Lægemiddelstyrelsen. http://www.produktresume.dk/docushare/dsweb/GetRendition/Document-23337… (16. febr 2012).
27. Dansk Lægemiddel Information A/S. http://pro.medicin.dk/Medicin/Praeparater/4083 (16. febr 2012).
28. Poulsen PB, Pedersen KM, Christensen J et al. Økonomisk vurdering af tabletbaseret vaccine mod høfeber i Danmark. Ugeskr Læger 2008;170:138-42.
29. Ronborg SM, Svendsen UG, Michelsen JS et al. A comparative health economic evaluation of the SQ-standardised grass allergy immunotherapy tablet and subcutaneous immunotherapy in the treatment of grass pollen induced allergic rhinokonjunktivitis. Allergy 2011;66(suppl 94):629.