Succesfuld behandling af KCNJ11-neonatal diabetes uden insulin

Neonatal diabetes er defineret som insulinkrævende hyperglykæmi, der diagnosticeres inden for de første seks levemåneder [1]. En mutation i KNCJ11 på kromosom 11 findes hos 38-50% af patienterne med neonatal diabetes [2]. Genet koder for KIR6.2-subunit i den adenosintrifosfat (ATP)-sensitive kaliumkanal (K_ATP), der findes i cellemembranen på betacellerne i pancreas. Mutationen bevirker ændret følsomhed for ATP og dermed manglende lukning af K_ATP-kanalerne. Dette spiller en central rolle for reguleringen af insulinsekretion, som faciliteres ved lukning af K_ATP-kanalerne og inhiberes ved åbning af K_ATP-kanalerne. Sulfonylurea (SU) stimulerer insulinsekretionen ved binding til SU-receptor (SUR)-1-subunit på betacellemembranen og medfører derved lukning af K_ATP-kanalerne [2]. Denne metode har tidligere vist sig at være effektiv ved behandling af KNCJ11- diabetes [2].

SYGEHISTORIE

En 40-årig mand havde haft diabetes fra han var få uger gammel og siden været i insulinbehandling. Han var dysreguleret med et niveau af glykeret hæmoglobin (HbA_1c) på 87 mmol/mol (10,1%) og havde mikro- og makrovaskulære diabetiske senkomplikationer, inklusive laserbehandlet retinopati og tidligere apopleksi. Han var slank (BMI 22,6 kg/m²) og glutamatdecarboxylase-65-antistofnegativ. Han var i behandling med insulin degludec 38 IE og insulin aspart, i alt 60-80 IE insulin/døgn. På grund af anamnesen med neonatal debut blev der foretaget gentest, hvor R201H-KNCJ11 (Arg201His)-mutation, der er relateret til neonatal diabetes blev påvist.

Der blev initieret behandling med højdosis-SU, glibenclamid 59,5 mg/døgn (svarende til ca. 0,8 mg/kg). Normal dosis til behandling af type 2-diabetes er betydeligt lavere (1,75-14 mg/døgn). Patienten havde initialt forbigående kvalme. Ved høje blodsukkerværdier blev der givet insulin aspart, og døgnbehovet var 10-12 IE. SU-behandlingen blev uden tilstrækkelig effekt suppleret med dipeptidyl peptidase-4-hæmmer. Først efter skift til glukagonlignende peptid (GLP)-1-agonist (liraglutid 0,6 mg/døgn) var der effekt på den glykæmiske kontrol og ikke længere behov for insulin.

Efter tre måneders behandling med SU og liraglutid var HbA_1c-niveauet faldet til 48 mmol/mol. På trods af dette fald var der ikke tilfælde af alvorlig hypoglykæmi, og patienten havde kun enkelte tilfælde af mild hypoglykæmi, selv om han var meget fysisk aktiv. Hans betacellefunktion blev undersøgt før og ni måneder efter ovenstående behandling ved hyperglykæmisk (15 mmol/l) argininstimulationstest (5 g) (Figur 1). Der kom en klar forbedring i insulinsekretionen under
SU-behandling sammenlignet med før behandlingen. Således blev den maksimale C-peptid-koncentration under arginintesten seksfold øget ved SU-behandling.

Patienten var yderst tilfreds med behandlingen med mere stabil glukoseregulering, uden de daglige insulininjektioner og hyppige blodglukosemålinger. HbA_1c-niveauet blev otte måneder efter behandlingsstart målt til 54 mmol/mol (7,1%).

DISKUSSION

KCNJ11-mutationer kan forårsage neonatal diabetes. Incidensen af patogene KCNJ11-mutationer anslås at være ca. 1:1000.000. Få nedarves i vertikal linje [1]. Vi er kun bekendt med et barn foruden patienten i sygehistorien, der har fået diagnosticeret KCNJ11-neonatal diabetes i Danmark. Statistisk set bør der være flere. Korrekt diagnose og behandling er af stor betydning for at reducere risikoen for udvikling af senkomplikationer. Hos patienten i sygehistorien var betacellefunktionen bemærkelsesværdig høj for en patient med 40 års diabetesvarighed selv inden påbegyndelse af SU-behandlingen, hvilket bør give mistanke om, at patienten ikke har type 1-diabetes og føre til nærmere udredning. Kun få patienter med KCNJ11–mutationer, der forårsager neonatal diabetes, responderer ikke på SU-behandling [2]. Patientens egenproduktion af insulin var efterfølgende langt fra normal – 50-60% af den forventede ved normal glukosetolerans, hvilket forklarer, at han fik højt blodglukoseniveau ved større indtagelser af specielt hurtig absorberbart kulhydrat, og at det var nødvendigt at supplere behandlingen med en GLP-1-receptoragonist. GLP-1 er velegnet som supplerende behandling, da det stimulerer insulinsekretion via egen receptor uden om SUR1-subunit på betacellemembranen.

Det er vores håb, at vi kan henlede opmærksomheden på tilstanden, så flere patienter med tidlig debut af diabetes bliver udredt med gentest og får mulighed for at undgå insulinbehandling og sendiabetiske komplikationer. Vi anbefaler at screene alle patienter, der har diabetesdebut før 12-månedersalderen, idet enkelte patienter med mutationer er fundet at debutere efter neonatalperioden. Screening med gentest kan foretages via Steno Diabetes Center Copenhagen.

Korrespondance: Birthe Gade-Rasmussen.
E-mail: birthe.gade-rasmussen@regionh.dk

Antaget: 28. september 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 12. november 2018

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk